制备3-甲酰基-头孢霉毒核衍生物的氧化方法技术

本发明专利技术涉及一种改进的将3-羟基-甲基-头孢霉毒核衍生物氧化成相应的3-甲酰基-头孢霉毒核衍生物的方法。尤其是，这种氧化方法是用于制备式(I)的7-[2-(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基]-3-甲酰基-8-氧杂-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸衍生物，其中使用10-I-3类型的高价碘氧化剂例如二(乙酰氧基)碘-苯(BAIB)和催化剂例如2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)的组合。这些式(I)化合物是在合成头孢托罗中的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种改进的将3-羟基-甲基-头孢霉毒核（cephem）衍生物氧化成相应的3-甲酰基-头孢霉毒核衍生物的方法。尤其是，这种氧化方法是用于制备式(I)的7-[2-(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基]-3-甲酰基-8-氧杂-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸衍生物，其中使用10-I-3类型的高价碘氧化剂例如二(乙酰氧基)碘-苯(BAIB)和催化剂例如2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)的组合。这些式(I)化合物是在合成头孢托罗中的中间体。WO-01/90111描述了式(I)化合物以及制备这些化合物的方法。WO-01/90111还描述了制备头孢托罗的方法。制备头孢托罗的其它方法也可以参见WO-99/65920和Drugs of the Future,30(1),第11-22页(2005)。头孢托罗是母体给药的头孢菌素，其具有对于大多数青霉素结合蛋白的高亲和性，包括mecA产品青霉素结合蛋白(PBP)2a，使其具有抵抗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）(MRSA)的活性。头孢托罗显示出抵抗相关的抗性的体内革兰氏阳性和革兰氏阴性病原的广谱活性，并具有诱导抗性的低倾向性。其是在体外作为水溶性前药头孢托罗酯给药的，后者快速地在血浆中分裂形成头孢托罗、二乙酰基和CO2。头孢托罗和头孢托罗酯的化学结构如下所示。头孢托罗头孢托罗酯WO-01/90111公开了两种氧化工序(在第16页中的实施例2)以将式(II)的3-羟基-甲基-头孢霉毒核衍生物氧化成相应式(I)的3-甲酰基-头孢霉毒核衍生物：WO-01/90111中描述的第一种氧化工序使用无机次卤酸盐例如次氯酸钠和2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)的混合物，从而反应混合物是水和二氯甲烷的两相混合物，其进行剧烈搅拌。取代基R1是羟基保护基团(三苯基甲基)，R2是羧酸保护基团(二苯基甲基)。报告的产率是74%。WO-01/90111中描述的第二种氧化工序使用MnO2作为氧化剂，悬浮在四氢呋喃和二氯甲烷的混合物中。报告的产率是52%。总体而言，本专利技术涉及使用氧化剂将伯醇氧化成醛。许多现有技术公知的氧化剂是已知的，例如琼斯（Jones）试剂(在水中的铬酸和硫酸),科林斯（Collins）试剂(二吡啶Cr(VI)氧化物),Dess-Martin高碘烷,氯化铬酸吡啶盐(PCC),二铬酸吡啶盐(PDC),MnO2,o-碘氧基苯甲酸(IBX),甲基-2-碘氧基苯甲酸酯,异丙基-2-碘氧基苯甲酸酯，三氯异氰尿酸，以及TEMPO与无机次氯酸盐的组合。选择最合适的氧化剂是繁琐的过程，因为必须衡量各种问题例如向羧酸的过度氧化、产率、杂质、成本、反应时间、规模化的可能性等从而达到最佳结果。WO-01/90111中公开的用于将式(II)的3-羟基甲基-头孢霉毒核衍生物氧化成相应式(I)的3-甲酰基-头孢霉毒核衍生物的氧化工序(在第16页中的实施例2)具有以下缺点：·低产率:当使用MnO2时为52%·低产率:当使用次氯酸钠和TEMPO的组合作为氧化剂时为74%·次氯酸钠需要以连续方式仔细计量以使过度氧化尽可能少(形成S-氧化物)·水和二氯甲烷的非均相两相体系需要剧烈搅拌·需要大量溶剂：约7.6升/摩尔。发现上述将式(II)的3-羟基甲基-头孢霉毒核衍生物氧化成相应式(I)的3-甲酰基-头孢霉毒核衍生物中的缺点可以在组合使用10-I-3类型的高价碘氧化剂例如二(乙酰氧基)碘-苯(BAIB)和催化剂例如2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)时得以克服。这种氧化体系使用催化量的0.05-0.2摩尔的TEMPO和稍微过量的1-1.2摩尔的BAIB。BAIB再生了在氧化反应期间被消耗的TEMPO，从而闭合催化循环。这种氧化工序具有以下优点：·改进的产率:达到84%·改进的纯度范围为92.8-97.9%(使用LC检测的纯度)，与当在室内重复上述现有工序时的纯度为83-92%相比·没有关于氧化剂的添加速率的问题和没有过度氧化的问题，从而获得更高的产品品质·一种有机相，所以不需要剧烈搅拌，所以更容易和更有利地扩大规模·溶剂的用量体积较低:2-5升/摩尔。本专利技术涉及一种制备式(I)的7-[2-(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-羟基-亚氨基-乙酰基氨基]-3-甲酰基-8-氧杂-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸衍生物的方法：其中R1是羟基保护基团，R2是羧酸保护基团，此方法的特征在于包括在合适的溶剂中使用10-I-3类型的高价碘氧化剂与选自2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基和4-(乙酰基氨基)-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基中的催化剂的组合来氧化式(II)化合物：所述高价碘氧化剂是例如二(乙酰氧基)碘-苯(BAIB)或[二(1,1,1-三氟乙酰氧基)碘]苯(BTIB)。这里使用的术语“羟基保护基团”表示通常用于代替羟基中的氢原子的保护基团。这种基团的例子是例如苄基,苯基乙基,萘基甲基,三苯基甲基,或三(C1-6烷基)甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基-二甲基甲硅烷基。常用的羟基保护基团是三苯基甲基(也称为三苯甲基)。这里使用的术语“羧酸保护基团”表示通常用于代替羧基中的氢原子的保护基团。这种基团的例子是例如二苯基甲基,叔丁基,对-硝基苄基，对-甲氧基苄基，甲氧基甲基等。二苯基甲基是常用的羧酸保护基团。这里使用的术语“C1-6烷基”表示直链和支化的具有1-6个碳原子的饱和烃基团，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、戊基、己基等。10-I-3类型的高价碘氧化剂可以参见De Mico A.等，J.Org.Chem.,62,6974-6977(1997)，是例如二(乙酰氧基)碘-苯(BAIB)或[二(1,1,1-三氟乙酰氧基)碘]苯(BTIB)。选自2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基和4-(乙酰基氨基)-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基中的催化剂的用量是在基于式(II)化合物计的0.05-0.2摩尔范围内，10-I-3类型的高价碘氧化剂的用量是在基于本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.10 EP 10162407.01.一种制备式(I)的7-[2-(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-羟基-亚氨基-乙
酰基氨基]-3-甲酰基-8-氧杂-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸衍生
物的方法：
其中R1是羟基保护基团，R2是羧酸保护基团，
此方法的特征在于包括在合适的溶剂中使用10-I-3类型的高价碘氧化剂与
选自2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基-1-哌
啶基氧基和4-(乙酰基氨基)-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基中的催化剂的组
合来氧化式(II)化合物：
2.权利要求1的方法，其中所述高价碘氧化剂是选自二(乙酰氧基)碘-
苯(BAIB)或[二(1,1,1-三氟乙酰氧基)碘]苯(BTIB)。
3.权利要求2的方法，其中所述高价碘氧化剂是二(乙酰氧基)碘-苯
(BAIB)。
4.权利要求3的方法，其中羟基保护基团R1是选自苄基、苯基乙基、
萘基甲基、三苯基甲基或三(C1-6烷基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·J·M·韦尔韦斯特，
申请(专利权)人：巴斯利尔药物国际有限公司，
类型：
国别省市：