一种3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备方法，包括如下步骤：（1）将7-ACA溶于水或甲醇溶液中配制7-ACA溶液，水解反应，得7-DACA溶液；（2）将酰氯化试剂溶于溶剂中，加入助溶剂，然后加入SMIA，反应后过滤，加水或旋蒸除去过量的酰氯化试剂，然后真空旋蒸，加入均相化试剂溶解，制得SMIF-Cl溶液；（3）向7-DACA溶液中加入均相化试剂，然后滴加SMIF-Cl溶液，调pH值，保温反应，得反应液；（4）将反应液经脱色后，调pH值，然后加入纯化水，养晶，过滤，真空干燥，即得。本发明专利技术通过添加均相化试剂使反应物形成均相体系，有利于扩大反应物接触面积，加快反应速率，缩短反应时间。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及头孢类抗生素中间体3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备方法，属于药物合成

技术介绍
头孢呋辛(cefuroxime),即化合物(6R, 7R) _3_氨基甲酰氧基_7_[ (Z) _2_ (呋喃-2-基)-2-甲氧基氨基乙酰氨基]-3_头孢烯-4-羧酸，自1957年由英国Glaxo公司开发上市以来，由于其良好和均衡的抗菌活性，及其广谱抗菌性和对3 -内酰胺酶的稳定性，而在临床上得到广泛应用。我国从20世纪60年代开始研究开发头孢菌素，并已成功研制了数十个品种。但近年实际在生产的品种仅有10个左右，其中属第二代头孢菌素的仅头孢呋辛一种。由于第二代头孢菌素良好和均衡的抗菌活性是第一代、第三代无法替代的，因而我国头孢菌素的开发应用亟待进行产品结构的调整和优化。而关于头孢呋辛，我国有多个制药厂家拥有生产文号，但由于没有形成经济实用的工艺路线，目前仍大多依赖于原料的进口和分装。DCCF，化学名(6R，7R)-7_[2-呋喃基(顺-甲氧基亚氨基)乙酰氨基]_3_羟甲基头孢-8-氧代-5硫杂-I-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸，或(6R，7R)-7-[2-呋喃基(顺-甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-羟甲基头孢烷酸，其化学结构式如图I所示，是合成头孢呋辛的重要中间体，由于在7-位a碳原子接顺式甲氧亚胺基团，从立体结构大大增强了3-内酰胺环母核对酶的稳定性，扩大了抗菌谱，增强了抗菌活性，使药物对酶的稳定性提高，有利于发挥抗菌活性，防止致病菌株的出现。因此，对于DCCF的合成研究具有重要的价值。

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.ー种3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备方法，包括如下步骤 (1)在-5 5°C条件下，将7-氨基头孢烷酸溶于水或甲醇溶液中配制浓度为O.I O.3g/ml的7-氨基头孢烷酸溶液，滴加NaOH溶液调pH值为8 11，保温水解反应80 120min，得3-去こ酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液； (2)将酰氯化试剂溶于溶剂中，室温搅拌20 40min，降温至-20 _10°C，加入助溶齐U，然后加入呋喃铵盐，反应90 120min,过滤,取滤液,加水或旋蒸除去过量的酰氯化试齐IJ，然后真空旋蒸去除溶剂，加入均相化试剂溶解，制得呋喃酰氯溶液； 其中，酰氯化试剂与呋喃铵盐的摩尔比为(I. I I. 25) :1，呋喃铵盐与溶剂的质量体积比为I :(12 13),单位为g/ml ； (3)向步骤(I)制得的3-去こ酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液中加入均相化试剂，降温至-5 0°C，然后滴加步骤(2)制得的呋喃酰氯溶液，呋喃酰氯与3-去こ酰基-7-氨基-头孢烷酸的反应摩尔比为(I. I 1.25) :1，NaOH溶液调pH至7. O 8.0，保温反应100 140min,得反应液； (4)将步骤(3)制得的反应液经活性炭脱色后，用酸调pH值至I.5 2. 5，然后加入步骤(3)制得的反应液5 15倍体积的纯化水，养晶，过滤，真空干燥，即得； 所述步骤(2)中的溶剂选自ニ氯甲烷、ニ氯こ烷、三氯甲烷、苯或甲苯之ー； 所述步骤(2)中的酰氯化试剂选自ニ氯亚砜、草酰氯、五氯化磷、三氯化磷或三氯氧磷之一; 所述步骤(2)和步骤(3)中均相化试剂选自丙酮、四氢呋喃或こ腈之一，均相化试剂的总添加量为姆克3-去こ酸基-7-氨基-头抱烧酸添加27 33ml均相化试剂。2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)中的甲醇溶液体积浓度为40-60%ο3.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨延钊，张艺，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：