用于高剂量的水溶性和吸湿性药物的控释剂型制造技术

本申请描述了控释剂型。本申请所述的控释制剂能延长高剂量的高水溶性及高吸湿性药物的递送。在具体的实施方式中，用于递送药物的控释剂型选自GHB及GHB药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、溶剂化物和复合物。本申请所述的控释剂型的单个单位剂型中可以同时包含控释和速释制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及控释药物组合物。
技术介绍
对于一些药物而言，很难配制出控释剂型从而可在持续的时间内维持药物的有效浓度。特别地，下述药物，即以高剂量给药的药物、具有低分子量的药物、以及具有高水溶性的药物，对控释剂型的制剂的要求更具有挑战性。例如，对于以单位剂型的形式制备用于口服给药的控释药物制剂，如果药物必须以高剂量给药，那么将迫使可用于配制药物组合物的控速赋形剂的量既要满足缓释治疗剂量的药物，又要满足呈现出适于口服给药的尺寸和形状。低分子量和高溶解度的药物可以轻易透过在其它情况下可用于控释的薄膜及基质，且高溶解度的药物不适于一些药物递送途径，特别是需要获得零级释放动力学的情况。以高剂量给药、具有低分子量和高水溶性的一个药物实例是Y -羟基丁酸(GHB)，特别是GHB 的钠盐。将GHB用于嗜睡症的潜在治疗，最初源自将GHB用于麻醉期间的观察结果。和传统的安眠药不同，GHB诱导的睡眠十分类似正常生理睡眠(Mamelak等，Biol Psychl977:12:273-288)。因此，早期研究者将GHB给药至遭受睡眠障碍，包括嗜睡症，困扰的患者(Broughton 等，in Narcolepsy, NY, NY: SpectrumPublications, Inc. 1976:659-668)，研究中发现GHB能增加总的夜间睡眠时间，减少夜间觉醒并增加3-4期(慢波)睡眠。三项开放-标记研究及两项安慰剂对照研究提供了大量证据，证明夜间睡眠的改善与粹倒减少及改善日间极度嗜睡相关(Broughton等，CanJ. Neurol Sci 1979; 6:1-6,以及 Broughton 等，Can J. Neurol Sci 1980;7:23-30)。估计有600万美国人经常遭受纤维肌痛症状或慢性疲劳综合症的症状。患有纤维肌痛，也被称作纤维肌痛综合症、FMS或纤维组织炎综合症，的患者普遍报告遭受肌肉骨骼痛、慢性疲劳以及非恢复性睡眠的困扰。在这些患者中都显示有局部触痛的特定区域，而这缺乏解剖学或生化病理学的论证，且患有肌痛的患者通常典型地报告有浅层睡眠和/或失眠，并经常报告在他们醒来时感觉精神并未恢复，并伴随疼痛、体格虚脱、身体精疲力竭和昏睡。参见,H. D. Moldofsky 等,J. Muscoloskel. Pain, I, 49 (1993)。在一系列研究中，Moldofsky的团队表明患者睡眠病理学的某些方面与其疼痛及情绪症状相关。即，患有纤维组织炎综合症的患者显示出a (7.5 to 11 Hz)脑电图仪(EEG)、非快动眼(NREM)睡眠异常，其与肌肉骨骼痛的情绪变化相关。Moldofsky将该a EEGNREM睡眠异常解释为睡眠中唤醒障碍的指示，其与非恢复性睡眠的主观经验有关。参见H. D. Moldofsky等，Psychosom.Med.，37，341(1975)。纤维肌痛患者经常报告的症状与患有感染后神经肌无力，也被称作慢性疲劳综合症(CFS)，的那些患者的症状相类似。CFS是一种以深度疲倦或疲劳为特征的使人虚弱的病症。仅仅是轻度的体力活动也能使患有CFS的患者变得精疲力竭。这些患者活动的水平必须低于发病前的能力水平。除了这些关键特征定义，患者还通常报告各种非特异性症状，包括虚弱、肌肉疼痛、过度睡眠、乏力、发热、咽喉痛、淋巴结触痛、记忆力和/或意志力缺损、失眠和沮丧。CFS可持续数年。与纤维肌痛患者相比，慢性疲劳患者具有类似的睡眠障碍、局部触痛、以及弥漫性痛和疲劳的主述。Scharf等进行了一项开放-标记研究以评价GHB对具有纤维肌痛的非发作性睡眠患者的睡眠类型和症状的影响(Scharf等，J Rheumatol 1998; 25:1986-1990)。i^一名已确诊患有纤维肌痛的患者参加了该项研究，这些患者的报告中包括至少3个月全身四分之一的泛发性肌肉骨骼痛史，以及至少5个本研究中包括的特定触发位点的触痛史。结果显示与基线相比，患者报告了在总共4周的GHB疗法期间，疼痛和疲劳水平的主观评定得到显著改善，并且在GHB疗法前后，患者整体健康感评估也得到显著改善。WO 2006/053186中，Frucht描述了一项开放-标记研究，其中5名患者患有多动症运动障碍，这包括乙醇敏感性肌阵挛和特发性震颤。研究显示羟丁酸钠，即GHB的钠盐，在乙醇敏感性肌阵挛和震颤的蒙蔽评级中显示了剂量依赖性的改善，且其在提供临床益处的剂量下能被耐受。·XYREM 轻丁酸钠口服溶液，是FDA批准用于与嗜睡症有关的猝倒及日间极度嗜睡的治疗药，每毫升水中包含500mg羟丁酸钠，用苹果酸调节pH=7.5。在男性中，口服给药的羟丁酸钠的血浆半衰期为约45分钟，且2. 25克至4. 5的剂量能诱导约2至3小时的睡眠(参见，L. Borgen 等,J. Clin. Pharmacol. , 40, 1053(2000))。由于需要高剂量的轻丁酸钠并且其半衰期很短，嗜睡症的最佳临床疗效通常需要在夜间给药两次，通常建议以2. 5至4小时的给药间隔给药。对于各次给药，将测定量的口服溶液从最初的容器中移出，然后转移至单独的容器中，在给药前在单独的容器中将其用水进行稀释。在睡前准备好第二次给药剂量并贮存，以用于夜间给药。Liang等(公开于美国专利申请US 2006/0210630A1中)公开了将速释组分和缓释组分用于GHB给药。然而Liang等所公开的制剂的缓释组分是以pH依赖的方式发挥作用。附图简述图I显示了本申请所述羟丁酸钠控释制剂的递送曲线。图2显示了本申请所述具有速释组分和控释组分的整合剂型的递送曲线。图3的曲线图表明根据本申请所述制备的剂型的控释曲线可以通过改变功能性包衣的包衣重量而改变。图4的曲线图进一步表明根据本申请所述制备的剂型的控释曲线，可通过改变功能性包衣的包衣重量而改变。图5的曲线图表明根据本申请所述制备的剂型的控释曲线可通过改变包含于功能性包衣中的致孔剂的量而改变。图6的曲线图进一步表明根据本申请所述制备的剂型的控释曲线可通过改变包含于功能性包衣中的致孔剂的量而改变。图7的曲线图表明根据本申请所述制备的剂型的控释曲线可通过改变包含于功能性包衣中的致孔剂的分子量而改变。图8的曲线图表明即便使用相同基础聚合物材料的不同等级制成的功能性包衣，也可以获得根据本申请所述制备的剂型的适当控释曲线。图9A和图9B的曲线图显示了乙醇对根据本申请所述制备的缓释制剂的递送曲线的影响。附图说明图10的曲线图显示了如本申请所述的剂型的控释性能，所述剂型具有功能性包衣，其由作为基础聚合物的乙基纤维素的水分散液制备。图11的曲线图显示了加入作为药物的羟丁酸钙后，本申请所述的剂型实现的控释性能。图12的曲线图显示了羟丁酸钠口服溶液(疗法A)，和本申请所述的羟丁酸钠控释剂型(疗法B)的羟丁酸钠随时间的血浆浓度。图13的曲线图显示了羟丁酸钠口服溶液(疗法A)，和本申请所述的羟丁酸钠控释剂型(疗法C)的羟丁酸钠随时间的血浆浓度。图14的曲线图显示了羟丁酸钠口服溶液(疗法A)，和本申请所述的以4g(疗法D)和Sg(疗法E)的剂量给药的羟丁酸钠控释剂型的羟丁酸钠随时间的血浆浓度。专利技术详述本申请描述了用于药物控释的制剂和剂型。本申请所述的制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·P·奥尔菲恩，J·F·普菲费尔，
申请(专利权)人：爵士制药有限公司，
类型：
国别省市：