已经发现了BChE基因中的特异性改变，这种特异性改变允许确定患者是否患有路易体痴呆(DLB)，并且使得可以将其与阿尔茨海默病区别开来。本发明专利技术提供了用于诊断DLB的体外方法，包括在来自受试者的生物学样本中确定丁酰胆碱酯酶(BChE)基因的下列改变的基因型：NCBI登录号NG_009031位置68974处的多态性位点(即SEQ?ID?NO：28中的位置934)，和多态性位点3687、4206、4443、以及位置4780至4786的多聚胸腺嘧啶区，所述位置参照对应于人BChE基因核苷酸序列的NCBI登录号NG_009031(即分别为SEQ?ID?NO：1中的位置3687、4206和4443)。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于诊断路易体痴呆的遗传标记本专利技术涉及医学领域，并且特别涉及神经退行性疾病。本专利技术具体涉及用于路易体痴呆诊断的标记。
技术介绍
路易体疾病包括以存在称作路易体(LB)的蛋白质性神经元包涵体(proteinaceous neuronal inclusion)为特征的一组病症。在临床上，可以区分帕金森病(PD)和路易体痴呆(DLB)两种病症。是老年人中最常见的进行性运动病症，而DLB是仅次于阿尔茨海默病(AD)的导致痴呆的第二大常见的原因。虽然LB实际上在每个脑区域内的广泛分布是DLB的典型特征，但是在ro中黑质受影响最大。 最初描述DLB时，认为DLB是罕见的病症，但是在过去几年，广泛研究已表明DLB占尸检病例的10-15%。主要的DLB症状包括认知损害波动、经常出现视幻觉和帕金森症，然而，许多与AD重叠的症状导致时常发生DLB误诊。由于AD和DLB患者在对药物治疗的响应和预后方面不同，重要的是提高DLB诊断的准确度。为了实现DLB与AD之间更好的临床区分，在过去几年内已经开展了多种纵向研究和比较研究。仅具有路易体(LB)病理学的患者比仅具有AD或者具有混合性AD/LB病理学的患者表现出相对较少的严重损害但是更显著的执行功能和注意力衰退。此外，DLB患者比具有AD的患者表现出较慢的认知记忆减退，但是具有更多的精神病学症状，其中该种症状学在较后的疾病阶段会观察到。最后，已经证明在早期阶段痴呆中视幻觉的存在对DLB最具有特异性。值得提及的是，虽然达到了临床诊断的高特异性(在不同研究中从90至99%的范围变化)，但其灵敏度仍然相对较低(18-83%)。因此，对在1996年建立的用于很可能和可能DLB临床诊断的第一公认指南已经进行修订以提高DLB诊断的灵敏度，然而，许多与AD重叠的症状导致在40-80%病例之间的频繁DLB误诊。低的DLB诊断灵敏度的主要原因源于增加比率的病例表现出除了 LB相关病理学之外的AD特征性变化。为了评价该类型的组合病理学，第三DLB协会提出ー个模型将AD相关病理学置入到LB病理学环境中。AD类型病理学阶段越高，实现正确诊断DLB的灵敏度越低。因此，最近的报告证实，随着AD相关病理学的増加，DLB的误诊增加，但是即便如此，仅大约52%的患者在低AD病理学阶段被正确诊断为DLB。对DLB的治疗是症状性的，并且基于有限次数的临床试验和来自AD试验的结果延伸。现在，AD治疗包括使用胆碱酯酶抑制剂或者通过增加脑内こ酰胆碱水平或者通过强化神经细胞对こ酰胆碱响应的方式来改善こ酰胆碱的有效性。此外，神经安定药用于減少通常在病程过程中出现的精神病症状。相反，对于治疗DLB，使用神经安定药会在大约50%的DLB患者中引起不良反应并可能引起死亡。因此，区别性地诊断AD与DLB的能力不仅对于待治疗个体而言是主要的优势，而且对于公共健康系统的经济压カ而言也是主要的优势。然而，当前，精确地区分AD与DLB仅可能依靠死后的脑组织分析。现在，DLB诊断基于按照由DLB国际工作组协会(the Consortium on DLBInternational Workshop)建立的指南(I.G. McKeith, “Consensus guidelines forthe clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB)(路易体痴呆(DLB)临床和病理诊断的公认指南DLB国际工作组协会报告)”，T. Alzheimer, sDis. 2006，第9卷，第417-23页)对症状和特征的临床评价，但是如上面所解释，其导致DLB误诊。影像学方法如正电子断层成像术(PET)和单光子发射计算机断层成像术(SPECT)可以利用，但是它们的敏感性不是非常高并且它们对于常规临床应用而言非常昂贵。早期明确诊断将给出治疗范围以降低或停止疾病进展。已经存在一些尝试试图找到遗传标记以精确地识别患有DLB的患者。遗传学试验将是非常有用的工具并且在DLB生前诊断中的每日临床实践中容易开展。在这个意义上，为发现与DLB的关系而研究联系的ー些蛋白质和基因是a -7烟碱こ酰胆碱受体亚基、骨桥 蛋白、ー氧化氮合酶、泛素羧基末端水解酶LI基因、BDNF基因或￠-突触核蛋白基因。它们当中有许多已经在试验水平在脑样本中进行了研究，并且它们无法用于真正的临床诊断，因为难于得到患者脑活检。丁酰胆碱酯酶(BChE)是在肝脏中合成的糖蛋白酶。在人脑中发现其主要位于神经胶质中，特别是皮质和皮质下结构中，但是其还发现于神经元中，尤其是涉及认知功能的那些神经元中。在AD患者中，BChE存在于淀粉状蛋白斑中，以及神经原纤维缠结中。该酶作为有机磷和氨基甲酸酯化合物的解毒酶起作用并且水解琥珀酰胆碱、阿司匹林和可卡因。BChE在人脑中的功能尚不熟知，但是已知当こ酰胆碱酯酶(AChE)减少或者缺乏时其水解こ酰胆碱(ACh)。它是用于决定呼吸暂停易感性的标记。到目前，已经在位于3号染色体上(3q26. l-q26. 2)的BChE基因中鉴定出65个变体(參见F. Parmo-Folloni等，“Twonew mutations of the human BCHE gene (人 BCHE 基因的两个新突变)(IVS3-14T > C 和L574fsX576) ”Chemico-BioloRical Interactions 2008，第 175 卷，第 135-7 页)。为了表示对Werner Kalow的敬意，将BChE基因外显子4中存在的A539T突变命名为K变体。K变体与对应于DNA序列(NCBI登录号NG_009031)中位置68974的mRNA中核苷酸1615位置处的从鸟嘌呤至腺嘌呤的DNA转换有夫，这导致氨基酸从丙氨酸539改变成苏氨酸。K变体位于蛋白质的C末端，一方面负责其四聚体化并且另一方面负责弱化￠-淀粉状蛋白纤丝形成。在血清中，BChE K变体造成血清BChE活性水平降低三分之一。虽然BChE在脑中的主要功能仍然未知，但是K变体似乎降低了 P -淀粉状蛋白纤丝形成的衰减速率，从而加速了 AD进展。相反，tau蛋白在携帯至少ー个K等位基因的AD患者中较少磷酸化，这表示出对AD的保护性机制。许多研究已经研究了 BChE基因，尤其是BChE K变体与AD之间可能的关联。已经讨论了载脂蛋白E基因(ApoE4) e4等位基因——一种对于AD已知的主要遗传风险因子——与BChE基因变体的同时出现影响AD病理学。ー些报告显示，在具有BChE野生型和ApoE4基因型组合的受试者中AD风险增加。其它报告发现，BChE K和ApoE4组合增加AD风险。已经表明，AD中认知减退的进行受BChE基因型的影响。然而，关于BChE K变体既不作为AD风险因子也不作为AD进展标记的作用没有明确结论。已经研究了 BChE K基因型和DLB之间可能的相关性。Singleton等(A. B. Singleton ^Butyrylcholmesterase K an association with dementia withLewy bodies ( 丁酰胆碱酷酶K :与路易体痴呆的相关性)”，Lan本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·拜尔，M·多明戈萨巴特，A·阿利茨费尔南德斯，
申请(专利权)人：巴塞罗那自治大学，日耳曼人特里亚斯艾普霍尔健康科学研究院基金会，
类型：
国别省市：
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