孕激素作为糖皮质激素增敏剂的使用制造技术

本发明专利技术提供应用孕激素作为糖皮质激素增敏剂（sensitizer）的方法和试剂盒来恢复皮质类固醇敏感性或逆转糖皮质激素不敏感性或增强糖皮质激素敏感性以便治疗一种或多种与糖皮质激素不敏感性相关的疾病或症状，例如，这些方法包括逆转受试者中糖皮质激素不敏感性的方法，而所述受试者没有月经周期相关病情恶化或对自身激素，特别是黄体酮，过敏的病史。例如，月经前的特应性皮炎恶化或月经前的哮喘加重，并且受试者显示出对糖皮质激素治疗相对或完全难控制的反应。如糖皮质激素耐受性。本发明专利技术所述方法和试剂盒提供了对于皮质类固醇依赖或肾上腺皮质激素耐受或对皮质类固醇不反应或不耐受的受试者使用性激素的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
因为缺乏有效的治疗手段，糖皮质激素不敏感性是用糖皮质激素治疗的疾病/病症中很难控制的问题。本专利技术提供应用孕激素作为糖皮质激素增敏剂(sensitizer)的方法和试剂盒来恢复皮质类固醇敏感性或逆转糖皮质激素不敏感性或增强糖皮质激素敏感性以便治疗一种或多种与糖皮质激素不敏感性相关的疾病或症状，例如，这些方法包括逆转受试者中糖皮质激素不敏感性的方法，而所述受试者没有月经周期相关病情恶化或对自身激素，特别是黄体酮，过敏的病史。例如，月经前的特应性皮炎恶化或月经前的哮喘加重，并且受试者显示出对糖皮质激素治疗相对或完全难控制的反应。如糖皮质激素耐受性。本 专利技术所述方法和试剂盒提供了对于皮质类固醇依赖或肾上腺皮质激素耐受或对皮质类固醇不反应或不耐受的受试者使用性激素的方法。
技术介绍
糖皮质激素是各种免疫炎症和变应性疾病的一线治疗药物。例如，自身免疫疾病包括影响约5%美国人群的70种慢性病症，并且包括最主要在女性(>80%)中出现的那些，比如舍格伦综合征、SLE、自身免疫性甲状腺病(桥本氏甲状腺炎及格雷夫斯病)和硬皮病，或在女性中相对常见￠0-75%)的那些，如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)和重症肌无力；或男性女性比例相近似出现的那些，比如肉瘤和炎性肠疾病。糖皮质激素不敏感性是用类固醇治疗的那些疾病/病症中很难控制的问题，20%至40%的患者可能不能获得疾病控制。糖皮质激素不敏感性可以作为如下情形存在对糖皮质激素治疗的相对或完全难控制(refractory)的反应；对皮质类固醇无反应或不耐受；对足够诱导剂量的皮质类固醇无反应；对皮质类固醇最初反应，但当停药或药量逐渐减少(皮质类固醇依赖性)后迅速复发；肾上腺皮质激素抗药性，例如需要非常高剂量的治疗；或“难于治疗”或病症恶化。例如，20%-30%患有重度和类固醇-抗药性克罗恩氏病的患者不会对类固醇治疗有反应(Michetti P, Mottet C, Juillerat P, Felley C，Vader J-P, Burnand B, GonversJ-J, Froehlich F: Severe and Steroid-Resistant Crohn ' s Disease.Digestion2005;71:19-25)。与糖皮质激素不敏感性有关的疾病/症状可能包括难控制的炎症性肠病，比如难控制的溃疡性结肠炎，和患有严重克罗恩氏病的儿童，皮质类固醇难控制的哮喘或糖皮质激素耐受性哮喘或有症状的皮质类固醇依赖性哮喘、皮质类固醇难控制的脱屑性间质性肺炎、难控制的炎症性肌病、难控制的重症肌无力、难控制的寻常天疱疮、甲氨蝶呤难控制的RA患者、成年人中难控制的肾病综合征、皮质类固醇依赖性系统性红斑狼疮(SLE)、原发性舍格伦综合征(primary Sjogren’s syndrome)、全身性血管炎和多发性肌炎、慢性移植物抗宿主反应疾病、皮质类固醇依赖性或难控制的多发性硬化症、难控制的口炎性腹泻样疾病、类固醇-耐受性结节病、难控制的寻常天疱疮的难控制的粘膜损伤、难控制的Schnitzler综合征、头颈的耐受性皮炎、重度难控制的特应性皮炎、难控制的特发性血小板减少症紫癜、难控制的眼眶肌炎、难控制的或复发性的淋巴瘤、患有脓毒症或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或相对肾上腺机能不全的垂危患者、皮质类固醇依赖性病症(例如酒渣鼻、多肌痛风湿病、巨细胞性动脉炎、多发性肌炎、皮肌炎、Kawasaki综合征、传染性神经元炎(Guillain-Barre syndrome)、慢性炎症脱髓鞘多神经病、多病灶运动神经病、全身肌强直综合征等)。糖皮质激素不敏感性具有严重的健康、社会和经济成本。例如，小部分患有哮喘的患者(5-10%)具有严重的皮质类固醇-难控制的病症，其通常对皮质类固醇无反应，但这些患者占全部哮喘健康护理成本的50%以上。糖皮质激素抑制炎症主要通过抗炎基因的活化和促炎症基因的抑制。抗炎基因表达的活化开始呈现为糖皮质激素结合胞质糖皮质激素受体(GR)，其被活化并且易位到细胞核。一旦在细胞核中，其结合糖皮质激素效应元件(GREs)和转录辅激活因子的分子，引起核组蛋白乙酰化，导致抗炎基因表达。炎症刺激物经由促炎症反应转录因子，比如核因子K β (NF K B)和激活蛋白1，以及辅抑制物分子的募集，开启了多个编码细胞因子、趋化因子、粘附分子、炎症酶和受体的炎症基因。活化的糖皮质激素受体结合细胞核中的共活化 齐U，以直接抑制组蛋白乙酰转移酶(HAT)活性和募集组蛋白脱乙酰酶2(HDAC2)，引起活化的炎症基因的抑制。几种糖皮质激素耐药性的可能的分子机理是公知的，其中包括遗传易感性、结合GR的缺乏或缺陷和易位、GR表达减少、缺乏辅抑制物活性、或炎症途径的活化增加。例如，糖皮质激素受体可以被一些激酶(例如P38促分裂原活化蛋白激酶、c Jun N-末端激酶和胞外信号调节激酶)磷酸化，其导致有缺陷的结合、改变其稳定性、易位至细胞核、结合DNA和与其它蛋白质相互作用。转录因子激活蛋白I的过度活化可防止GRs结合糖皮质激素效应元件(GREs)或抑制核因子κΒ; —氧化氮(NO)可以硝基化GRs上的酪氨酸残存；GRs也可以被泛素化(Ub)，其通过蛋白酶体引起GR降解；减少组蛋白脱乙酰酶-2(HDAC2)表达，升高巨噬细胞移动抑制因子和增加P-糖蛋白-介导的药物流出(PeterJ Barnes, Ian M Adcock. Glucocorticoid resistance in inflammatory diseases.Lancet 2009;373:1905-17)。与决定类固醇耐受性的那些机理相比，类固醇依赖性的临床和生物学机理还未被充分理解。类固醇依赖性和类固醇耐受性可能共享某些常见的内在机理，而其它机理仅仅是临床或药理学的。人们已经进行了许多尝试来改善糖皮质激素不敏感性的作用。一种常用方法是使用广谱抗炎治疗，比如免疫抑制剂或免疫调节剂(例如环胞菌素、甲氨蝶呤、金、6-巯基嘌呤、生物产品比如静脉内免疫球蛋白和美泊利单抗)，和钙调神经磷酸酶抑制剂(例如环孢素、他克莫司)。人们已经提出或研究了多种方法来逆转糖皮质激素耐受性，比如P38MAP激酶抑制剂、JNK抑制剂(减少API)、在类固醇-耐受性哮喘中的维生素D (增加调节T细胞)、MIF抑制剂、组蛋白脱乙酰_2活化剂、茶碱、磷酸肌醇-3-激酶-δ抑制剂、抗氧剂、iNOS抑制剂和P-糖蛋白抑制剂。孕激素用于逆转糖皮质激素-不敏感性的用途还没有被讨论或在任何地方展示，本专利技术代表了该领域的显著的、令人惊奇的和出人意料的进步。用于控制糖皮质激素不敏感性的不同方法取得了一定的成功。一些试剂可以对一种病症起作用，但是对其它病症不起作用。甲氨蝶呤用于类风湿性关节炎是有效的，但在由于P-糖蛋白表达增加引起的糖皮质激素-耐受性炎症性肠病的情况下可能是无效的。类似地，钙调神经磷酸酶抑制剂在患有糖皮质激素-耐受性炎症性肠病的一些患者中是有用的，但是它们在糖皮质激素-耐受性哮喘中没有显示出有效。更有甚者，那些试剂的使用通常与大量的负面事故有关。因为副作用，高比例的患者(60-70%)采用甲氨蝶呤治疗可能会失败。用于CCffD和炎症病症本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜涛，
申请(专利权)人：杜涛，美国普瑞德制药有限公司，
类型：发明
国别省市：