用顶压素样肽治疗心力衰竭的方法技术

本发明专利技术涉及治疗心力衰竭的新方法，所述方法包括给有此需求的受试者施用某个量的顶压素样肽；并且以产生治疗有益效果而不引起所述受试者心率明显增加的浓度基本上维持存在于所述受试者血浆中的所述肽的量。所述方法包括使用作为选择性促皮质素释放激素2型受体(CRHR2)激动剂的顶压素样肽。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过施用有效量的顶压素样多肽治疗受试者的心力衰竭的方法。
技术介绍
心力衰竭是常见的心血管病症并且在美国和欧洲已达到流行性疾病的程度(Remme等人，Eur. Heart J.(欧洲心脏杂志)，2001，第22卷，第1527-1560页)。单是在美国每年因急性心力衰竭而入院的人数就已接近一百万。目前，出院后60日内的再入院率和 死亡率已经达到30%至40% (Cuffee等人，JAMA (美国医学会杂志)，2002，第287卷(12)，第1541-7页)。在急性心力衰竭中通常出现血液动力功能恶化，特别是非常高的左心室舒张末压。目前急性心力衰竭的治疗方法是多样的并且通常因患者不同而有所差异。虽然仍主要依靠利尿剂、血管扩张药和正性肌力药治疗急性心力衰竭患者，但是这些疗法伴发死亡和高再入院率。此外，现有的正性肌力疗法(如多巴酚丁胺)可使心输出量得以改善，但会导致心率加快和心肌耗氧量增加。这些正性肌力药也会给心力衰竭患者带来潜在的致心率失常。据信，该心脏病易患性与能量消耗相关，而钙驱动与这些药剂的直接正性肌力作用相关。为了满足这一日益增长的未满足的医疗需求，已研究出很多新方法，但在安全改善该综合征患者的血液动力学状态和结果方面成效有限。一种此类药剂，肽人尿皮质素2(h-UCN2)已在健康受试者和心力衰竭患者中进行研究。这种肽在心力衰竭的羊模型中显示出增加左心室射血分数(LVEF)和心输出量(CO) (Rademaker等人,Circulation (循环)，2005，第 112 卷，第 3624-3632 页)。在 8 位健康受试者(Davis 等人，J. Am. Coll. Cardiol.(美国心脏病学会杂志)，2007，第49卷，第461-471页)和在8位心力衰竭受试者中(Davis等人，Eur. Heart J.(欧洲心脏杂志)，2007，第28卷，第2589-2597页)的后续静脉输注研究中，LVEF和CO的增加在这两项研究的每一者中在所检查的两个剂量上均伴随心率增加和血压下降。对于健康受试者和患者而言，静脉输注h-UCN2 —小时均表现出良好耐受性。人顶压素(h-SCP)，一种40个氨基酸的肽，与h_UCN2相关，并且两者都是促皮质素释放激素(CRH)肽家族的成员。CRH肽家族的生物学作用由两个7次跨膜G蛋白偶联受体，即CRH受体I型(CRHRl)和CRH受体2型(CRHR2)引发。虽然这些受体具有高度序列同源性，但CRH肽家族的不同成员在其相对结合亲和力、受体活化程度和对这两个受体的选择性方面表现出显著的差异。人尿皮质素2(h_UCN2)在先前的健康受试者和心力衰竭受试者静脉输注研究(Davis等人，J. Am. Coll. Cardiol.(美国心脏病学会杂志)，2007，第49卷，第461-471页；Davis等人，Eur. Heart J.(欧洲心脏杂志)，2007，第28卷，第2589-2597页)中进行了评价并且在受试者中引起LVEF和CO的增加，其伴随显著的心率增加和血压下降。健康受试者的给药速率是5. 16ng/kg/分钟和20. 8ng/kg/分钟，而h_UCN2以4. 29ng/kg/分钟和17. 2ng/kg/分钟的速率输注至心力衰竭受试者。与很多CRH家族成员不同，h-SCP表现出对CRHR2更强的选择性并且作为介导因子在辅助减弱生理应激的引发和保持过程中起作用(Bale等人，Nat. Genet.(自然.遗传学)，2000,第 24 卷,第 410-414 页；Kishimoto 等人,Nat. Genet.(自然 遗传学)，2000,第24卷，第415-419页)。除了在生理应激中的明显作用之外，另据报道，h-SCP可引发多种其他生理作用。它作用于内分泌(Li等人,Endocrinology (内分泌学杂志)，2003,第144卷，第3216-3224页)、中枢神经、心血管(Bale等人，Proc. Natl. Acad. Sci.(美国国家科学院院报)，2004，第 101 卷，第 3697-3702 页；Tang 等人，Eur. Heart J.(欧 洲心脏杂志)，2007，第28卷，第2561-2562页)、肺、胃肠、肾、骨骼肌和炎性系统(Moffatt等人，FASEB J.(美国实验生物学联合会会刊)，2006，第20卷，第1877-1879页)。此外，CRHR2活性已经涉及骨骼肌消耗病如少肌症(Hinkle等人，Endocrinology (内分泌学杂志)，2003，第144卷(11)，第4939-4946页)、运动活性和食物摄取(Ohata等人，P印tides (肽)，2004，第25卷，第1703-1709页)、参与心脏保护作用(Brar等人，Endocrinology (内分泌学杂志),2004,第145卷(I),第24-35页)并且表现支气管舒张及抗炎活性(MofTatt等人，FASEB J.(美国实验生物学联合会会刊)，2006，第20 卷，第 E1181-E1187 页)。聚乙二醇化是将一个或多个聚乙二醇(PEG)聚合物连接到分子上的方法。通常，聚乙二醇化方法应用于抗体、肽和蛋白质，以改善它们的生物药物药特性并克服化合物的对蛋白水解酶敏感、循环半衰期短、保存期短、溶解度低、肾清除率快和对所施用药物产生抗体的可能性(Harris等人，Nature (自然),2003,第2卷，第214-221页；Hamidi等人，Drug Delivery (药物递送)，2006, 3,第 399-409 页；Bailon 等人，PSTT, 1998,第 I 卷(8),第352-356页)。最近，FDA已批准PEG聚合物在食品、化妆品和药品中用作载体或基料。总体来说，PEG聚合物是相对非免疫原性的，几乎没有毒性，并且通过肾完全排出或完全排出到粪便中。这些特征可使该化合物具有多种临床有益效果，前提条件是所开发的该方法保留或改善了母体分子的亲和力、功效和药理学特性。
技术实现思路
本专利技术涉及一般和优选的实施例，这些实施例分别由本文随附的独立和从属权利要求限定，并以引用方式并入本文中。通过下面结合附图的具体实施方式，本专利技术的优选和示例性特征将显而易见。在其许多实施例中，本专利技术涉及治疗心力衰竭患者的新方法。提供了使用顶压素样肽治疗、预防、抑制或改善与CRHR2相关的和与心力衰竭有关的一种或多种疾病的方法。用于治疗心力衰竭的方法包括给有此需求的受试者施用某个量的顶压素样肽；以及将存在于所述受试者血浆中的所述肽的量基本上维持在导致治疗有益效果而不引起所述受试者心率明显增加的浓度上。在治疗方法的一个实施例中，将所述受试者中顶压素样肽的血浆水平基本上维持在导致所述受试者的心脏功能增加而不引起心率明显增加或血压明显下降的浓度上。在一个实施例中，当施用时，顶压素样肽的顶压素相对血浆浓度曲线以血浆浓度基本上维持低于约7. 2ng/mL、优选地低于约5. 5ng/mL、更优选地低于约4. 7ng/mL为特征。肽的顶压素相对浓度是这样的浓度，其是与具有以下序列(SEQ ID NOI)的顶压素样肽的浓度量等同的重量和CRHR2活性TKFTL SLDVP TNMN LLFN本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.04 US 61/258181;2009.11.04 US 12/6125481.一种用于治疗有此需求的受试者的心力衰竭的方法，所述方法包括以在所述受试者中不超过7. 2ng/mL的顶压素相对浓度的剂量给所述受试者施用治疗有效量的顶压素样肽且持续多于约15分钟的连续时间段。2.根据权利要求I所述的方法，其中所述剂量在所述受试者中不超过5.5ng/mL的顶压素相对浓度且持续多于约10分钟的连续时间段。3.根据权利要求I所述的方法，其中所述剂量在所述受试者中不超过4.7ng/mL的顶压素相对浓度且持续多于约10分钟的连续时间段。4.根据权利要求I所述的方法，其中所述受试者的血浆浓度在治疗期间基本上维持在约0. Ing/mL至约7. 2ng/mL的顶压素相对浓度之间。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者的血浆浓度在治疗期间基本上维持在约0. Ing/mL至约5. 5ng/mL的顶压素相对浓度之间。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者的血浆浓度在治疗期间基本上维持在约0. Ing/mL至约4. 7ng/mL的顶压素相对浓度之间。7.根据权利要求I所述的方法，其中所述顶压素样肽经至少约30分钟的时间段施用。8.根据权利要求I所述的方法，其中所述剂量经肠胃外途径施用。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述肠胃外途径选自静脉内施用、皮下施用和肌内施用。10.一种用于治疗有此需求的受试者的心力衰竭的方法，所述方法包括以约0. 2ng/kg/分钟至约52ng/kg/分钟之间的顶压素相对给药速率经至少约30分钟的时间段静脉内施用顶压素样肽。11.根据权利要求10所述的方法，其中以约0.2ng/kg/分钟至约36ng/kg/分钟之间的顶压素相对给药速率经至少约30分钟的时间段静脉内施用所述顶压素样肽。12.根据权利要求10所述的方法，其中以约0.4ng/kg/分钟至约18ng/kg/分钟之间的顶压素相...

【专利技术属性】
技术研发人员：PJ金戈，HN萨巴，NP尚克利，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：