【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗哺乳动物癌症的方法，以及涉及用于这种治疗的组合。具体地，本方法涉及新组合，其包含MEK抑制剂N- {3- [3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物以及mTOR抑制剂，涉及包含该组合的药物组合物和使用所述组合治疗癌症的方法。
技术介绍
对过度增殖疾病包括癌症的有效治疗一直是肿瘤学领域的目标。一般而言，癌症由控制细胞分裂、分化和细胞凋亡的正常过程中的失调而产生。凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育和各种疾病的发病机制中起重要作用，所述疾病如变性神经元疾病、心血管疾病和癌症。一种最常见的涉及激酶调节凋亡的研究途径是从细胞表面生长因子受体向细胞核的细胞信号传导(Crews 和 Erikson, Cell, 74:215-17，1993)。促细胞分裂素-活化的蛋白质激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)(下文称为MEK)已知与介导Raf-MEK-ERK信号传导途径的激酶的细胞增殖的调节相关，并且Raf家族(B-Raf，C-Raf等)激活MEK家族(MEK-1，MEK-2等)且MEK家族激活ERK家族(ERK-1和 ERK-2)。经常观察到在癌症特别是结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等中的Raf-MEK-ERK信号传导途径的激活。此外，由于信号分子例如生长因子、细胞因子等所产生的信号使MEK-ERK的激活，这些功能的抑制被认为更有效地抑制了 Raf-MEK-ERK信号转导，更甚于抑制上游激酶例如RTK...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.17 US 61/261,8131.组合，其包含 (i)结构⑴化合物2.权利要求I的组合，其中结构(I)化合物为二甲亚砜溶剂合物的形式。3.组合试剂盒，其包含权利要求I或权利要求2的组合以及一种或多种可药用载体。4.权利要求I至3中任一项的组合，其中结构⑴化合物的量为选自0.125mg至IOmg的量。5.权利要求I至4中任一项的组合在制备用于治疗癌症的一种或多种药物中的用途。6.治疗在有此需要的人中癌症的方法，其包括向所述人体内给药治疗有效量的N- {3- [3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和mTOR抑制剂的组合， 其中所述组合在规定的期间内给药，和 其中所述组合的给药持续一段时间。7.权利要求6的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜的量选自约0. 125mg至约IOmg,且所述mTOR抑制剂为依维莫司，其给药的量选自约.2. 5mg 至约 20mg。8.权利要求7的方法，其中N-{3- [3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基_2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜的量选自约0. 25mg至约9mg，且该量以每天一次给药，且依维莫司的量选自约3mg至约.15mg,且该量以每天一次给药。9.权利要求8的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和依维莫司在彼此相隔12小时之内给药连续I至3天，然后给药N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜连续3至7天，然后任选地进行一个或多个周期的重复给药。10.治疗在有此需要的人中选自以下癌症的方法脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、星形细胞瘤、多形性恶性胶质瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜细胞瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌， 淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性淋巴母细胞T细胞性白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病， 恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤， 神经母细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌; 该方法包括向所述人体内给药治疗有效量的N- {3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和mTOR抑制剂的组合， 其中所述组合在规定的期间内给药，和 其中所述组合的给药持续一段时间。11.权利要求10的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜的量选自约0. 125mg至约IOmg,且所述mTOR抑制剂为依维莫司，其给药的量选自约.2. 5mg 至约 20mg。12.权利要求11的方法，其中N-{3- [3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜的量选自约0. 25mg至约9mg且该量以每天一次给药，且依维莫司的量选自约3mg至约15mg且该量以每天一次给药。13.权利要求12的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和依维莫司在彼此相隔12小时之内给药连续I至3天，然后给药N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜连续3至7天，然后任选地进行一个或多个周期的重复给药。14.权利要求10的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。15.权利要求11的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。16.权利要求12的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。17.权利要求13的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。18.治疗在有此需要的人中癌症的方法，所述癌症为Ras/Raf的野生型或突变型和PI3K/PTEN的野生型或突变型，该方法包括向所述人体内给药治疗有效量的N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和mTOR抑制剂的组合，其中所述组合在规定的期间内给药，和 其中所述组合的给药持续一段时间。19.权利要求18的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜的量选自约0. 125mg至约IOmg,且所述mTOR抑制剂为依维莫司，其给药的量选自约2. 5mg 至约 20mg。20.权利要求19的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜的量选自约0. 25mg至约9mg且该量以每天一次给药，且依维莫司的量选自约2. 5mg至约15mg且该量以每天一次给药。21.权利要求20的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和依维莫司在彼此相隔12小时之内给药连续I至3天，然后给药N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜连续3至7天，然后任选地进行一个或多个周期的重复给药。22.权利要求18的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。23.权利要求19的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。24.权利要求20的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。25.权利要求21的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。26.治疗在有此需要的人中选自以下的癌症的方法脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、星形细胞瘤、多形性恶性胶质瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜细胞瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌， 淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性淋巴母细胞T细胞性白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病， 恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤， 神经母细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌; 该方法包括向所述人体内给药治疗有效量的N- {3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和mTOR抑制剂的组合， 其中所述组合中的化合物顺序给药。27.权利要求26的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜的量选自约0. 125mg至约IOmg,且所述mTOR抑制剂为依维莫司，其给药的量选自约·2. 5mg 至约 20mg。28.权利要求27的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜的量选自约0. 25mg至约9mg且该量以每天一次给药，且依维莫司的量选自约3mg至约15mg且该量以每天一次给药。29.权利要求28的方法，其中依维莫司给药连续I至21天，然后任选的I至14天的休药期，然后给药N- {3- [3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜I至21天。30.权...
【专利技术属性】
技术研发人员：T吉尔默，R库马，S拉奎尔，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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