制备高纯度碘化呫吨的新方法，其包括环化步骤，随后是碘化步骤。不需要萃取、色谱或溶剂浓缩步骤，并且中间体以及最终化合物经由过滤或相似手段进行分离。该方法需要单一有机溶剂，并且各步骤在低于100℃的温度完成。在反应物中排除氯阴离子、氯自由基，次氯酸根离子或次氯酸或在氧化剂存在下可以原位产生这些种类的试剂，以预防不希望的杂质形成。用这些方法已构思和分离了数种新化合物。这些新化合物也已形成的新的药物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】合成 4，5，6，7-四氯-3’，6’ - 二羟基-2，，4，，5，，7，-四碘-3H-螺-3-酮(玫瑰红)和有关咕吨的方法与相关申请的交叉引用本申请要求于2009年9月18日提交的临时申请序号61/M3，701的权益。 专利
本专利技术涉及制备或合成和分离高度纯化玫瑰红、玫瑰红内酯和有关咕吨的方法， 以及涉及高度纯化的玫瑰红、玫瑰红内酯和有关咕吨。本专利技术的一方面涉及制备碘化荧光素衍生物的合成方法，所述衍生物最多含有2%重量，优选小于0. 15%重量的单独有机杂质。将杂质控制于0. 15%或1500ppm水平或更低与药物效用有关，原因是其代表遵从 International Conference of Harmonisation(ICH)指南的合格门槛。因此，本专利技术的又一方面涉及本文所公开的新化合物的药物效用和鉴定，为此目的特地设计上述合成来控制其形成。
技术介绍
荧光素结构基元和从邻苯二甲酸酐和间苯二酚的一步环化据信已首先在1871年描述于 Baeyer (Berichte. 1871 :4,555) Graebe (Annalen. 1887 :18,318)据信是首次使用卤化邻苯二甲酸酐作环化基底，在其报告提及使用相对间苯二酚过量的酸酐(1. 3当量)。 二氯荧光素的碘化在1887年出现在文献中，其报告于Le Royer (Annalen. 1887 =238,359)。 在20世纪，出现荧光素类似物的数种使用。该类化合物已用作纺织品染料、生物学染料、 非挥发性记忆装置的构造单元，热成像基底和食品着色剂和化妆品着色剂。例如，赤藓红 (FD&C No. 3)和部分碘化的赤藓红(D&C Nos. 11和12)用作食品、药物和化妆品染料。一种特别的四碘咕吨，玫瑰红，已用于眼部疾病可视化，并以放射标记形式用作肝功医学诊断剂，在1965年出现在美国药典中。然而，构造玫瑰红的咕吨核心的环化自1880的技术(在开口釜中高温熔化)以来并未实质改善，即使如此对合成非卤化类似物和修饰荧光素基元是兴许仍十分广泛。已知合成方法产生一系列不可预测的和劣质表征的杂质，其包括衍生自反应或降解过程的残余溶剂、无机化合物和有机化合物。对于在工业应用、食品染料或诊断学中的许多历史用途这些杂质是允许的。例如，美国的Code of Federal Regulations(CFR)允许FD&C No. 3 (赤藓红)的杂质水平不超过1 %的一碘化杂质且不超过9 %的其它更低碘化的荧光素。CFR也允许环化步骤产生的残余杂质，比如部分碘化的邻苯二甲酸和间苯二酚(例如参见Kamikura，Shokuhin Eiseigaku Zasshi 1985 :26，243 和 Wada 等人，Food. Add. Contam. 2004 :21，1137)。上述历史着色剂规格完全不同于现代International Conference of Harmonisation(ICH)指南对于新药物的要求，其要求报告0. 05%或更高的杂质，全面鉴定水平0. 或更高的任意有机杂质，以及大于0. 15%的任意杂质的彻底毒理学规格，并且进一步提供对无机杂质的限制，特别是对残余溶剂的严格限制。于是，在将以治疗剂量将该类化合物引入身体的情况下，日益重要的是控制良好、可预测的和可重现的合成方法。在合成步骤期间或在纯化中不可预测地产生多种杂质是上述规定中，特别是对于潜在的肠胃外药物产品配制剂，所不允许的。为了制备试剂级别的玫瑰红，美国药典XXII推荐用HCl经由酸/碱处理来纯化玫瑰红。专利技术人已非常令人惊讶地发现，在存在氧化剂比如过氧化氢或过一硫酸氢钾的情况下，用含有或能够产生含水氯阴离子的试剂处理碘化荧光素导致副反应，其中I取代基中的一个或多个能被反式卤化为Cl。这也能够发生于存在氯化物自由基、次氯酸根离子或次氯酸的情况下。在制备玫瑰红期间的该副反应未有先期报告，因此必须仔细地控制环化步骤、碘化步骤和任意纯化方案以预防该不希望的副反应。虽然碘化荧光素类似物已有先期描述并常常上位提及措辞"卤素"，这些在先公开中未有任一个显得可以直接从碘-间苯二酚合成碘-咕吨取代的荧光素。另外，在先公开中未有任一个显得需要在分子中存在至少一个碘，并且未有任一个要求保护这些化合物的必然依赖碘的药物应用。由于荧光素大量用于非治疗目的，几乎未有提及有关本专利技术的信息描述和概括实施制备该类化合物的高纯度活性药物成分所需要的方法，以及鉴定、表征和合成可以充当人类治疗剂或着色剂的次要副产物的方法。碘化咕吨已作为实施方式上位地包括在各种公开中，而玫瑰红是首次描述于1880的熟知化合物。然而，这些参考文献未有任一个描述由咕吨核心上的至少一个I和至少一个Cl取代基构成的反式卤化的次要产品的分离或鉴定，或者公开或指出其存在的可能性。专利技术人已发现这些产品能够以多至 2%重量存在于玫瑰红商业样品中。另外，在先参考文献暗指较低碘化的咕吨污染物(例如，在目前的CFR 74. 303中对于赤藓红的染料证明允许不超过9% )，但是这些参考文献未有任一个提出可在2’或4’位用氢取代的三碘化形式或其阻转异构体的结构或名称(参见下文的图Iq和Ir，并且参见U. S.专利号6，649，769对该骨架的阻转异构的讨论)。在先参考文献中未有任一个教导或启示所述分离或使得可以合成围绕咕吨核心的独立I/C1取代基。本专利技术鉴定、表征和确立有效地控制这些副产物的合成以满足用于药物应用中所需要的标准的方法。此外，本专利技术方法避免这些副产物的不希望的形成、避免需要使用多种溶剂并且严格控制各试剂，这些全都改善用于药物用途的方法的处理、收率、纯度和可行性。专利技术概要本专利技术涉及控制制备用于药物用途的式3和式4的碘化咕吨中的杂质水平的物质和方法，涉及制备这些碘化咕吨化合物的方法，并且公开了有关的但未预先预料的反式卤化杂质。本专利技术也涉及用于制备它们的物质和方法，尤其是制备以适于药用的纯度的赤藓红(FD&C 3)、玫瑰红和其它有关的碘化咕吨的方法。在一种实施方式中，该方法仅使用单一有机溶剂，低温(小于100°C )并且要求使用很有限的添加剂和调节剂以避免形成杂质。 避免形成反式卤化杂质可以例如这样实现将反应混合物中，特别是在碘化步骤期间的反应混合物中的氯阴离子限制至小于1500ppm。不需要萃取、色谱或溶剂浓缩步骤，而且中间体以及最终化合物能够经由过滤或相似手段得以分离。本专利技术也涉及特定的类似物和新的化合物，特别是能够经由上文公开的方法制备或避免的那些。这些化合物已得以分离和确认，并且适用于药物、医学、化妆品和着色剂使用。在又一种实施方式中，提供制备式3化合物的方法，权利要求1.制备式4化合物的方法2.权利要求1的方法，其中式4化合物的反式卤化杂质占小于约0.15重量百分比。3.权利要求1的方法，其中所述反式卤化杂质包含选自下述的至少一种化合物 2，，4，5，6，7_ 五氯 _3，，6，- 二羟基-4'，5'，7'-三碘 _3H_ 螺-3-酮；4，4'，5，6，7_ 五氯-3'，6' - 二羟基-2'，5'，7'-三碘-3H-螺 -3-酮；2，，4，5，6，7，7，-六氯 _3，，6，- 二羟基 _4，，5，-二本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·辛格，E·A·沃奇特，T·C·斯科特，M·卢兹，K·巴比艾克，
申请(专利权)人：普罗维克图斯药品公司，
类型：发明
国别省市：
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