一种醋酸双环胍催化开环共聚合合成乳酸-赖氨酸共聚物（赖氨酸摩尔含量1~5%）的工艺方法。本发明专利技术以醋酸双环胍为催化剂、丙交酯和赖氨酸吗啉二酮为单体，经本体开环共聚合及苄基羰基脱除反应合成得到乳酸-赖氨酸共聚物。本发明专利技术特点：所用催化剂醋酸双环胍为仿生有机胍盐，高效、无毒、无金属；单体转化率高（≥95%）；产率达93%以上；产品不含任何金属及其他有毒残余物，具有高度生物安全性；数均分子量在1.5~2.8×104范围可调控且分子量分布窄（PDI≤1.30）；共聚物中赖氨酸摩尔含量1~5%范围内可调控；所合成乳酸-赖氨酸共聚物为双亲性功能基化生物降解聚合物，适合用作靶向及控释药物载体，并可用于在生物医学组织工程领域的其他方面。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药用生物降解材料
，涉及用仿生型有机胍盐一醋酸双环胍为催化剂、丙交酯和赖氨酸乳酸吗啉二酮为单体，经催化开环共聚合反应，合成聚丙交酯-赖氨酸吗啉二酮，经催化脱除苄氧羰基后得到具有高度生物安全性的生物降解聚合物乳酸-赖氨酸共聚物(共聚物中赖氨酸摩尔含量1 5%)。所合成乳酸-赖氨酸共聚物为双亲性功能基化生物降解材料，适合用作靶向及控释药物(特别是水溶性抗癌药物)载体，并可用于生物医学组织工程领域中的多个方面。
技术介绍
近年来，随着医学、药物科学的迅猛发展，聚乳酸类生物降解材料已在现代药物科学和生物医学的众多领域取得重要的应用，如用作靶向及控释药物载体、可吸收手术缝合线、植入性硬组织修复器件、细胞及生物活性物种支架材料。但是聚乳酸类聚合物(聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸)因其分子固有的疏水性及缺少可为生物活性物种识别和键合的功能部分，而不适合用作活性肽类药物的载体及生物活性物种的支架材料。对聚乳酸类材料进行改性的重要方法是合成乳酸-功能氨基酸共聚物。其中功能氨基酸(如赖氨酸、丝氨酸)在聚合物中的摩尔含量为1 5%时用途最广，在这个比例范围内，功能氨基酸改性的聚乳酸可很好地改变材料对水的亲和性、提供生物活性物种的识别和键合位点、满足活性肽类药物的载药要求，并且共聚物仍然可以保持聚乳酸类材料优良的降解性能和良好的机械性能。目前普遍采用辛酸亚锡作为该开环共聚反应的催化剂，例如Robert Langer采用辛酸亚锡为催化剂通过催化丙交酯和赖氨酸吗啉二酮本体开环共聚合反应首次合成了赖氨酸摩尔含量为2.4 10.6%的丙交酯-赖氨酸吗啉二酮共聚物(D.A. Barrera and R. Langer, Copolymerization and Degradation ofPoly (lactic acid-co-lysine), Macromolecules 1995，28，425-432)。但是R. Langer的方法存在下述问题1.所用催化剂辛酸亚锡具有细胞毒性，因此所合成乳酸-赖氨酸共聚物用于人类药用和医用领域具有严重的生物安全性隐患；2.辛酸亚锡催化的丙交酯和赖氨酸吗啉二酮的开环共聚合为非活性聚合反应，不仅分子量分布宽(PDI = 1.75 1.81)，共聚反应产率低，而且共聚物的实际分子量与理论分子量偏差很大。例如当赖氨酸摩尔含量为2. 6%时，所合成共聚物理论数均分子量应为148796，而实测分子量却只有14500，仅为理论分子量的9. 74%，分子量分布指数PDI = 2. 53，产率71% ；当赖氨酸摩尔含量为4. 4%，所合成共聚物理论分子量应为 152360，而实测数均分子量却只有8400，仅为理论分子量的5. 51 %，分子量分布指数PDI = 2. 73，产率20%。因此Langer法用于合成乳酸-赖氨酸共聚物并不是一个成功的方法。因此，南开大学高分子化学研究所暨“教育部功能高分子材料重点实验室”李弘教授及其实验室成员在国家自然科学基金(No. 21074057)的资助下，于国内外首次采用高效、无毒、无金属仿生型有机胍盐——醋酸双环胍为催化剂、以丙交酯和赖氨酸吗啉二酮为共聚单体，经开环共聚合反应及其后的苄氧羰基脱除反应，成功合成了赖氨酸摩尔含量 1 5%的乳酸-赖氨酸共聚物。该共聚物适合用作靶向/控释药物(特别是水溶性抗癌药物)的载体及在生物医学组织工程中用作细胞及其他生物活性种的支架材料。
技术实现思路
本专利技术的目的是解决目前开环共聚法合成聚丙交酯-赖氨酸吗啉二酮普遍使用内酯类开环催化剂——辛酸亚锡Sn(Oct)2造成的安全隐患和催化效果不佳的问题，提供一种采用高效、无毒、无金属、仿生有机催化剂醋酸双环胍催化开环共聚合合成具有高度生物安全性的乳酸-赖氨酸共聚物的工艺方法。本专利技术首次研发出一种利用无毒、无金属、仿生有机胍盐——醋酸双环胍为催化剂，丙交酯和赖氨酸吗啉二酮为共聚单体，经本体开环共聚合法及其后的苄氧羰基脱除反应合成得到具有高度生物安全性的赖氨酸摩尔含量为1 5%的乳酸-赖氨酸共聚物的新工艺方法。本专利技术所采用的催化剂为无毒、无金属、仿生有机胍盐——醋酸双环胍 (Triazabicyclodecenium Acetate，英文缩写TBDA)，其分子结构如下权利要求1. 一种醋酸双环胍催化丙交酯、赖氨酸吗啉二酮开环共聚合合成乳酸-赖氨酸共聚物的工艺方法，其特征在于以仿生有机胍盐醋酸双环胍TBDA为催化剂、以如下结构式所示的环酯类单体L-丙交酯LLA和赖氨酸吗啉二酮BAMD为共聚单体，经本体开环共聚合及其后的苄氧羰基脱除反应，得到具有高度生物安全性的赖氨酸摩尔含量为1 5%的双亲性功能基化生物降解聚合物乳酸-赖氨酸共聚物；2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于共聚反应单体转化率达95%以上、所合成的乳酸-赖氨酸共聚物产率达93%以上；所合成的共聚物中赖氨酸摩尔含量可根据需求在 1 5%范围内设计；共聚物数均分子量可根据需求在1. 4 2. 8X IO4范围内设计，且分子量分布窄PDI < 1. 30。3.如权利要求1所述方法合成的乳酸-赖氨酸共聚物的用途，所合成共聚物为双亲性功能基化生物降解材料，可用于生物医学组织工程领域和靶向及控释药物领域。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述的用于靶向及控释药物领域特别是用作水溶性抗癌药物载体。全文摘要一种醋酸双环胍催化开环共聚合合成乳酸-赖氨酸共聚物(赖氨酸摩尔含量1~5%)的工艺方法。本专利技术以醋酸双环胍为催化剂、丙交酯和赖氨酸吗啉二酮为单体，经本体开环共聚合及苄基羰基脱除反应合成得到乳酸-赖氨酸共聚物。本专利技术特点所用催化剂醋酸双环胍为仿生有机胍盐，高效、无毒、无金属；单体转化率高(≥95%)；产率达93%以上；产品不含任何金属及其他有毒残余物，具有高度生物安全性；数均分子量在1.5~2.8×104范围可调控且分子量分布窄(PDI≤1.30)；共聚物中赖氨酸摩尔含量1~5%范围内可调控；所合成乳酸-赖氨酸共聚物为双亲性功能基化生物降解聚合物，适合用作靶向及控释药物载体，并可用于在生物医学组织工程领域的其他方面。文档编号A61P35/00GK102504227SQ20111031326公开日2012年6月20日 申请日期2011年10月14日 优先权日2011年10月14日专利技术者孔丽君, 宗绪鹏, 李弘 申请人:南开大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李弘，宗绪鹏，孔丽君，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：
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