本发明专利技术提供了多肽或多肽相关化合物新型的高穿透性的组合物(high?penetration?compositions，HPC)或具有高穿透性的前药(high?penetration?prodrugs，HPP)，其可高效穿透生物屏障。HPP穿透生物屏障后可被转化成有活性的母药或其代谢物，从而通过该母药或药物代谢物为母药或其代谢物可以治疗的症状提供治疗。此外，该HPP可到达母药不能到达的区域，或者可在靶向作用区域达到足够高的浓度，从而提供一种全新的治疗方式。该HPP可通过多种给药途径对某对象给药，例如，在某症状的作用位点处局部高浓度给药，或对某生物对象系统给药且以更快的速度进入系统循环。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及能快速穿透一种或多种生物膜屏障的药物组合物，以及将该组合物用于预防、诊断和/或治疗可通过多肽及其相关化合物治疗的人类或动物的症状或疾病的方法。本专利技术还涉及运用该药物组合物甄选候选新药与诊断生物个体症状的方法。并开发出一种从N-末端到C-末端合成多肽HPI^s/HPCs的方法。
技术介绍
多肽是由酰胺键连接氨基酸组成的聚合物。多肽在生物系统中发挥着多种作用。 例如，多肽类激素是最大的一类激素，它们在生物体中调解各种生物过程。向小鼠注射1纳克促甲状腺激素释放激素可增加甲状腺对血液中碘化物的摄取(R. L. Kisliuk,Principles of Medicinal Chemistry,4th Ed. , W. 0. Foye, et al. Eds. , Williams & Wilkins,4th Ed. 1995，p. 606)。促吞噬素(Tuftsin，苏氨酸-赖氨酸-脯氨酸-精氨酸)可刺激噬菌作用并促进抗体依赖的细胞毒性(V. A. Najjar, Mol. Cell. Biochem. 41，1，1981)；甲硫氨酸脑啡肽(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸)分离自脑和小肠，其作用与吗啡相同， 因其结合于相同受体且具有镇痛作用(J.R. Jaffe and W.R.Martin，in Pharmacological Basis of Therapeutics, A. G. GiIman, et al. , Eds., New York, Pergamon Press,1990, P. 481)。其它多肽类激素包括(但不限于)催产素(Pierce et al. , J. Biol. Chem. 199,929, 1952)、加压素(Kamm et al.，J. Am. Chem. Soc. 50 573,1928)、血管紧缩素(J. C. Garrison and Μ. J. Peach, in Pharmacological Basis of Therapeutics, A. G. Gilman, et al., Eds., New York, Pergamon Press，1990，p.749)、胃泌激素(P. C. Emson and B. EB. Sandberg, Annu, Rep. Med. Chem.，丛，31，1983)、生长激素抑制素(Α. V. Schally, et al.， Annu. Rev. Biochem. ,￡7,89,1978) > 强啡肽(M. G. ffeisskopf, et al.，Nature, 362,423, 1993)、内皮缩血管肽(A. M. Doherty, J. Med. Chem.，迪，1493，1992)、分泌素(E. Jorper， Gastroenterology,迪，157,1968)、降血 丐素(Μ. V. L. Ray, et al. , Biotechnology, 11,64, 1993)、胰岛素(F. Sanger, Br. Med. Bull. ,16,183，1960)、和性能刺激类肽(CSP)等。另一类多肽为抗菌类多肽，其被发现参与多种有机体中自然免疫作用(Reddy et al.2004)。由于这类多肽以及其它多肽治疗传染病的潜在作用，吸引了很多注意，特别是因为它们经常能有效抵制那些已经对传统抗生素产生抗药性的细菌。一类众所周知的抗菌肽是速普肽(tachyplesin)。另一类抗菌肽是组肽以及它们的衍生物。另外一类抗菌肽是铁调素(hepcidin)，其也被称为LEAP-1，用于肝脏表达的抗菌肽。另一类多肽为能结合钙化表面的钙结合肽。钙结合肽的一个例子包含三个氨基酸的重复序列(X-Y-Z)n，其中X是天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺酸、丙氨酸或谷氨酰胺，Y和Z是丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸，而η是1至40任一数字。遗憾的是，多肽和多肽相关化合物会被多肽蛋白酶迅速分解。当多肽和多肽相关化合物口服时，它们在数分钟内被分解。多肽和多肽相关化合物的其它给药途径通常会带来疼痛，且在治疗慢性症状时通常需要花费昂贵的代价频繁就医。因此，亟需一种可被快速高效输送至症状(如某种疾病)的作用部位的新型组合物，以便预防、减缓或治疗症状，而且副作用最小。
技术实现思路
本专利技术的一方面提供了具有高穿透性的前药(High Penetration Prodrug, HPP) 或具有高穿透性的组合物(High Penetration Composition，HPC)，其含有一功能单元，其通过一连接物共价连接于一转运单元。“HPP”和“HPC”术语在此可单独或共同使用，除特别指出的情况外，可互相替换。在某些实施方式中，HPP或HPC的功能单元含有作用剂(agent)的一部分 (moiety)，其中希望将该作用剂快速高效地向生物对象运输和/或将该作用剂穿过一种或多种生物屏障进行转运在某些实施方式中，功能单元可以是亲水性的、亲脂性的、或两亲性的(即既亲水又亲脂)。例如，功能单元的亲脂性可以是固有的，或通过将功能单元的亲水部分转化为亲脂部分而获得。在某些情况下，HPP或HPC的功能单元包含多肽或多肽相关化合物的一部分。多肽相关化合物是指具有多肽结构、肽代谢物结构的化合物，或者为一种在HPP或HPC穿过一种或多种生物膜屏障后可被代谢成多肽或多肽代谢物的作用剂；多肽相关化合物可进一步指多肽或多肽代谢物的类似物或模拟物，或者在HPP或HPC穿过一种或多种生物膜屏障后被代谢成多肽或多肽代谢物的类似物或模拟物的作用剂。多肽的例子包括，但不限于，多肽激素(如促甲状腺激素释放激素、促吞噬素(苏氨酸-赖氨酸-脯氨酸-精氨酸)、甲硫氨酸脑啡肽(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸)、催产素、血管紧缩素、胃泌激素、生长激素抑制素、强啡肽、内皮缩血管肽、分泌素、降血钙素、胰岛素)、肠抑素(如缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸-脯氨酸-精氨酸(VPDPI )、缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(VPGPR)、和丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(APGPR))、黑皮质素II (环(1， 6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-色氨酸-赖氨酸-0H)、阿片样肽(如甲硫氨酸脑啡肽(H-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸-0H))、亮氨酸-脑啡肽(H-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-OH)、H-酪氨酸-D-丙氨酸-甘氨酸-N-甲基-苯丙氨酸-甲硫氨酸(0) -OLjn H-酪氨酸-D-丙氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-0H)、神经肽、生物碱、抗炎类多肽、抗菌类多肽(如能力刺激性肽、速普肽、 组肽及其衍生物)、钙结合类多肽、调节类多肽、肽疫苗、和肽模拟物(如α-螺旋结构模拟物和β -sheet模拟物)。在某些实施方式中，HPP或HPC的转运单元含有可质子化的氨基，其可有助于或提高HPP或HPC传输通过或穿过一种或多种生物屏障。在某些实施方式中，可质子化的氨基可在HPP或HPC穿透的生物屏障的pH条件下基本被质子化。在某些实施方式中，该氨基可以可逆地被质子化或去质子化。在某些实施方式中本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：于崇曦，徐丽娜，陈玉华，严彬冰，涂仕前，
申请(专利权)人：上海泰飞尔生化技术有限公司，于崇曦，
类型：发明
国别省市：
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