一种治疗神经退行性疾病的药物制造技术

本发明专利技术公开了四氢嘧啶及其衍生物的一种新用途，即四氢嘧啶及其衍生物在制备神经退行性疾病治疗药物中的应用。其中四氢嘧啶衍生物包括1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。其口服给药效果较好，剂量为0.01～100mg/kg均具有良好的安全性和有效性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及四氢嘧啶及其衍生物在制备神经退行性疾病治疗药物中的应用。
技术介绍
神经退行性疾病是一种神经细胞发生渐进性功能异常及死亡，从而导致个体行为异常乃至死亡为主要特征的一类疾病。该类疾病主要包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿舞蹈病、小脑萎缩症、多发性硬化症、运动神经元病、遗传性共济失调、遗传性痉挛性截瘫、腓骨肌萎缩症、癫痫等。虽然这类疾病的病因及病变的部位各不相同，但病理上均可见脑或/和脊髓发生神经元退行变性、丢失。其病因和发病机制尚不清楚，长期以来存在兴奋毒性假说、细胞凋亡假说、免疫炎症假说、线粒体机能障碍假说和氧化应激假说等多种推测。近年来研究表明，神经退行性疾病与一些不可溶的淀粉状原纤维蛋白在人体组织内聚积有关。这些蛋白质聚积最终会破坏神经细胞。其中多种神经退行性疾病已被证明与淀粉样蛋白有关。最近研究认为不同神经退行性疾病的致病蛋白质结构基本相同。随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后， 严重影响人类健康的第三位因素。但是，除帕金森患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。四氢嘧啶，化学名为1，4，5，6-四氢-2-甲基_4_嘧啶羧酸或2-Methyl-l，4，5，6 -tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid 或(S)_2_methyl_l， 4, 5, 6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid 或 1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid, CAS号为96702-03-3，是1985年从海洋生物体内发现的氨基酸衍生物，具有保湿作用，近年来，已被用于化妆品。
技术实现思路
在针对上述现有技术，本专利技术的目的是提供四氢嘧啶及其衍生物的一种新的用途，具体的说是四氢嘧啶及其衍生物在制备神经退行性疾病治疗药物中的应用。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为四氢嘧啶及其衍生物在制备神经退行性疾病治疗药物中的应用。所述四氢嘧啶衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基_5_羟基_4_嘧啶羧酸。所述神经退行性疾病选自阿耳茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿舞蹈病。所述四氢嘧啶及其衍生物的有效治疗剂量为为(0. 1 100)mg/kg。所述四氢嘧啶及其衍生物的有效治疗剂量为为(0. 2 5)mg/kg。本专利技术的技术方案中所述的四氢嘧啶，化学名为2-Methyl-l，4，5，6-tetra hydropyrimidine-4-carboxylic acid 或(S)-2-methyl-l, 4, 5, 6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid 或 1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidinecarbonic acid。1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸俗称羟基四氢嘧啶，CAS号为96702-03-3，这是本领域技术人员所周知的。其药物剂型可有多种。由于四氢嘧啶理想的理化性质，其制剂范围极广，可被制成口服制剂如片剂、胶囊等；外用制剂如乳膏、软膏等；注射制剂如注射液、冻干粉等。这在本领域技术人员而言是显而易见的，而各种制剂的制备技术也是本领域技术人员所周知的。本专利技术人在实验研究中惊奇的发现，四氢嘧啶及其衍生物，如羟基四氢嘧啶，对神经退行性疾病尤其是阿耳茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿舞蹈病有出乎意料的治疗作用。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本专利技术，而不是限制本专利技术的保护范围。实施例1 四氢嘧啶和1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸的急性毒性实验SPF级KM小鼠，雌雄各半，体重18g-22g，给药前禁食8小时，称重，单次给药(灌胃或静脉注射)，给药剂量为120mg/kg，给药后连续观察14天。观察项目包括毒性反应、体重和组织病理学。结果表明，小鼠单次灌胃给药或静脉注射给药120mg/kg后，未见明显毒性反应， 给药前后及实验结束时体重无明显差异，组织病理学观察，未发现显著异常。说明四氢嘧啶和1，4，5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸单次大剂量给药(120mg/kg)无显著的毒性反应。实施例2 四氢嘧啶和1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸的长期毒性实验食蟹猴，雌雄各半，随机分组，分别给予生理盐水(对照组)；高中低三个剂量的四氢嘧啶和高中低三个剂量的1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸，其中高剂量组均为 80mg/kg,中剂量组为40mg/kg，低剂量组为10mg/kg。每日给药1次，连续给药30天，对照组及各剂量组药物均设灌胃给药组和静脉注射给药组两组。给药前及给药后进行大体观察， 记录猴的一般症状、记录给药前及给药后猴的体重，并定期进行血液学、尿液学和血生化检查，记录给药前及给药后猴的心电图。结果显示，各剂量组动物体重与对照组无显著差异，大体观察未发现异常。实验组动物的血液学、尿液学和血生化数据与对照组无显著差异。说明四氢嘧啶和1，4，5，6_四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸长期给药的安全性良好，耐受性符合要求。实施例3 四氢嘧啶和1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸对阿耳茨海默病的药效学研究SPF级SD大鼠，雌雄各半，体重158 176g。留一组大鼠作为正常对照，其余大鼠采用非遗传性方法造模。大鼠麻醉后，固定于立体定位仪，剪除术区毛发，局部消毒，头顶正中做1.5cm的矢状切口，钝性分离骨膜，参照大鼠脑立体定位图，对双侧nbM进行立体定位后，于双侧颅骨各对应点各钻一个直径Imm的孔洞，用微量进样器垂直注射溶于0. IM pH 7.4磷酸盐缓冲液的鹅膏蕈氨酸溶液Iyl (含鹅膏蕈氨酸5 μ g)。每针注射时间5分钟 ，留针5分钟，后缝合手术切口，局部消毒，清醒后常规饲养。造模成功后，将大鼠随机分组。第一组为模型对照组，灌胃给予生理盐水；第二组为阳性对照组，灌胃给予氢溴酸加兰他敏，给药剂量为10mg/kg ；第三组为给药组，灌胃给予四氢嘧啶，给药剂量为95mg/kg ；第四组为给药组，灌胃给予四氢嘧啶82mg/kg ；第五组为给药组，灌胃给予四氢嘧啶，剂量为69mg/kg;第六组为给药组，灌胃给予四氢嘧啶，剂量为 54mg/kg ；第七组为给药组，灌胃给予1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸40mg/ kg ；第八组为给药组，灌胃给予1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸lmg/kg。第九组为给药组，灌胃给予1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸％ig/kg。给药后用Morris水迷宫进行行为学检测。水迷宫为直径90cm、高40cm的圆形水池，水深30cm，水池壁上标明4个入水点，将其等分为4个象限，在第3象限中心放置一个圆形平台，平台低于水面2cm，水温(27士幻°C。各组大鼠分别在给药后第7天进行水迷宫实验。测试项目为航行试验，水迷宫实验前三天，每天训练大鼠两次本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：厉保秋，高继友，房世红，
申请(专利权)人：济南环肽医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：