【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代的苯基脲及苯基酰胺，其制备方法，含这些化合物的药物组合物及这些化合物用于制备药物组合物的用途。先前技术疼痛之治疗，尤其是神经性疼痛之治疗，是医学上一项非常重要的课题。世界各地普遍存在对于疼痛有效治疗的需求。对于慢性及非慢性疼痛状态的以病人为中心的靶向治疗， 此处被理解为给予病人在疼痛上有效且满意之治疗，实施这种治疗的迫切需要亦被记载于近来刊登在应用镇痛药或关于伤害感受的基础研究领域方面的大量科学论文中。亚型1香草类化合物受体(VR1/TRPV1)，其亦常被称为辣椒素(capsaicin)受体， 是作为治疗疼痛的合适出发点，尤其是治疗选自急性疼痛、慢性疼痛，神经性疼痛及内脏疼痛等的疼痛，特别优选治疗神经性疼痛。此受体特别会受到香草类化合物，诸如辣椒素、热及质子之刺激，并在疼痛之形成上起重要作用。此外，该受体在许多其它生理及病理生理之过程中亦起重要作用，因此它也是治疗许多他种疾病之合适靶标，诸如偏头痛、抑郁症、神经变性疾病、认知障碍、焦虑状态、癫痫、咳嗽、腹泻、瘙痒、发炎、心血管系统病症、饮食失调病症、药物依赖性、药物滥用及特别是尿失禁。此外，还需要其它化合物，其本身具有相近或更好的性质，不仅在关于对香草类化合物受体1 (VR1/TRPV1受体)之亲和性方面、强度,疗效)。所以，改善该类化合物之代谢稳定性、于水性溶媒中之溶解度或渗透度会是有利的。这些因素对于口服生物利用度会产生有利的作用，抑或能够改变PK/PD (药动学/药效学)的型式，例如能够产生更有利之作用时效。同时，与参与药物组合物之吸收和排泄的转运蛋白分子产生微弱或不与之产生相...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.05.07 EP 09006237.3;2009.05.07 US 61/1762841.2.根据权利要求1的取代的化合物，其特征在于R4代表氢原子；或代表含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代氟、 氯、溴、碘、羟基及O-Cy烷基； A代表氮原子或CR5b ；Rta代表氢原子、羟基；或代表含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代 氟、氯、溴、碘、羟基及O-Cp4烷基；R5b代表氢原子；或代表含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代氟、氯、溴、碘、羟基及O-CV4烷基；或代表C3,环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代氟、氯、溴、碘、 羟基、=0和O-CV4烷基；或代表经由含有1至8个碳原子之烷基桥接之C3,环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代氟、氯、溴、碘、羟基、=0和O-Cy烷基，其中该烷基链可分别为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代氟、氯、溴、碘、羟基、=0和O-CV4烷基；或代表芳香基、杂芳香基，其分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代F，Cl，Br, I， NO2, CN, OH, O-Ch 烷基，OCF3, CH 烷基，C(=0)-0H，CF3, NH2, NH ((^4 烷基)，N (CH 烷基)2，SH，S-CV4烷基，SCF3, S (=0) 20H和NH-S (=0) 烷基；或代表经由含有1至8个碳原子之烷基桥接之芳香基或杂芳香基，其分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代F，Cl，Br, I，NO2, CN, OH, O-C^4烷基，OCF3, C^4烷基，C(=0) -OH, CF3, NH2, NH((V4 烷基)，N(C1^4 烷基)2，SH, S-C1^4 烷基，SCF3, S(=0)20H 和 NH-S(ZO)2-Ch烷基，其中该烷基链可分别为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代氟、氯、溴、碘、羟基、=0 和O-Cp4烷基；或R5a及R5b与连接R5a及R5b之碳原子共同形成含有3至10个碳原子之环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代氟、氯、溴、碘、羟基、=0和O-CV4烷基。3.根据权利要求1或2的取代的化合物，其特征在于R4代表氢原子、甲基、乙基、正丙基或异丙基；A代表氮原子或CR5b ；R5a代表氢原子或甲基，优选代表氢原子，若A代表氮原子时；或R5a代表氢原子或甲基，优选代表氢原子，若A代表CR5b时；其中R5b代表氢原子；或代表C烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代；或代表含有C3,环烷基，其为饱和或不饱和，未经取代；或代表苯基或苯甲基，其分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代CF3、O-CV4烷基、OCF3和CV4烷基，或R5a及R5b与连接R5a及R5b之碳原子共同形成含有C3_1(l环烷基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代氟、 氯、溴、碘、羟基、=0和O-Cp4烷基。4.根据前述任一项权利要求的取代的化合物，其特征在于R1代表次结构(Tl)5.根据权利要求4的取代的化合物，其特征在于 R1代表次结构(Tl)，其中 Y 代表 C (=0)、0、S、S (=0) 2、NH-C (=0)或 NR12，其中R12代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、甲基磺酰基、乙基磺酰基； ο代表0或1 ；Rlla及Rllb彼此各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、CH2CF3、羟基、甲氧基、乙氧基、O-(CH2)2-O-CH3^ 0-(CH2)2-0H、OCF3、胺基、NH-甲基、N(甲基)2、NH-乙基、N(乙基)2、或N(甲基)(乙基)； 若Rlla及Rllb与相同之碳原子键结时，则取代基Rlla及Rnb当中仅有一者可代表0H、 OCF3> 0-甲基、0-乙基、0-(CH2)2-O-CH3^ 0-(CH2)2_0H、NH2, NH-甲基、N(甲基)2、NH-乙基、 N(乙基)2或N(甲基)(乙基)； m代表0、1或2 ；ζ代表(V4烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代F，Cl, Br, I，0H, =0, 0_(；_4烷基，OCF3, C(=0)-0H和CF3 ；苯基、萘基、呋喃基、吡啶基或噻吩基，其分别未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代F，Cl, Br, I，CN, OH, O-C^4烷基，OCF3, Q4 烷基，CF3, NH2, NH((V4烷基)，N(C1^4烷基)2，SH, S-C1^8烷基，SCF3，苯甲基和苯基，其中苯甲基和苯基可分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代:F, Cl, Br, I，CN, OH, O-C1^4 烷基，OCF3, C1^4 烷基，CF3, NH2, NH (C1^4 烷基)， N((V4烷基)2，SH, S-Cp4烷基和SCF3 ；C3_1(1环烷基1或杂环基S其分别为饱和或不饱和，未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代F，Cl, Br, I，CN, OH, O-CV4烷基，OCF3, CV4烷基，CF3，苯甲基，苯基和吡啶基，其中苯甲基、苯基和吡啶基可以分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代F，Cl, Br, I，CN, OH, O-C^4 烷基，OCF3, Ch 烷基，CF3, NH2, NH ((^4 烷基)，N ((^4 烷基)2，SH, S-CV4 烷基和 SCF3。6.根据前述任一项权利要求的取代的化合物，其特征在于OCFH2; OCF2CI; OCFCi2; SH; SCF3:. SCF2H; SCFHz: SCF7CI: SCFCI2;或代表 C1^10 烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代F，Cl，Br, I，NO2, CN, OH, =0，0_(；_4烷基，OCF3,C(=0)-0H， CF3, NH2, NH- (Ch 烷基)，N(C1^4 烷基)2，SH, S-C1^4 烷基，SCF3, S (=0) 20H，苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基可以分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代F，C1，Br, I，NO2, CN, OH, 0-(；_4烷基，OCF3,C^4 烷基，C (=0) -OH，CF3, NH2, NH(C1^4烷基)，N(C1^4烷基)2，SH，S-C1^4烷基，SCF3,及 S (=0) 20H ；C3_10 环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代F，Cl，Br, I，0H, =0，C1^烷基，O-C^4烷基，OCF3, C (=0)-OH 和CF3 ；或经由C烷基桥接的C3,环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代F，C1，Br, I，0H, =0，Ch烷基，O-C1^4烷基，OCF3, C (=0) -OH和CF3，其中该烷基链可以分别是分支或不分支，饱和或不饱和，未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代F，Cl, Br, I，0H, =0和O-CV4烷基；芳基或杂芳基，分别为未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代F，Cl, Br, I，NO2, CN, OH, O-C1^烷基，OCF3, C1^烷基， C (=0) -OH, CF3, NH2, NH (C1^4 烷基)，N (C1^4 烷基)2，SH，S-C1^4 烷基，SCF3, S (=0) 20H，苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基和噻吩基可以分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代F，Cl, Br, I，NO2, CN, 0H, 0_(；_8烷基，OCF3, C1^ 烷基，C (=0) -OH, CF3, NH2, NH (C1^4 烷基)，N (C1^4 烷基)2，SH，S-C1^4 烷基，SCF3,及 S (=0) 20H ；或是经由CV8烷基桥接的芳基或杂芳基，其分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代F，Cl, Br, I，NO2, CN, 0H, 0_(；_4烷基，OCF3, CV4 烷基，C (=0) -OH, CF3, NH2, NH(C1^4 烷基)，N(C1^4 烷基)2，SH，S-C1^4 烷基，SCF3, S (=0) 20H， 苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基可以是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单或多取代F，Cl, Br, I，NO2, CN, 0H, 0_(；_4烷基，OCF3, Ch 烷基，C(=0)-0H，CF3, NH2, NH(C1^4 烷基)，N((^4 烷基)2，SH, S-C1^4 烷基，SCF3, 及S(=0)20H，其中该烷基链可以分别是分支或不分支，饱和或不饱和，未经取代或被彼此独立选自基团F，Cl, Br, I，0H, =0，和O-Ch烷基的一或数个取代基单取代或多取代。7.根据前述任一项权利要求的取代的化合物，其特征在于R6及Rltl彼此各自独立地选自氧、氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、巯基、三氟甲硫基、CV4烷基、O-CV4烷基和NH-S(ZO)2-C^4烷基，其中Cp4烷基可分别为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代； R7、R8及R9彼此各自独立地选自分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代F, Cl, Br, I1 OH, 0-0^ , OCFjl Cfj. NH-S(=0)j-Cm :% , SH. S-CmfttV、S(=C%-C mi,i SCF3; C3_1(1环烷基、杂环基或经由CV8烷基所桥接的C3_1Q环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代F. Cf, Br1 I, NO2, CN, OH.O-C,^ 4k OCF3,CFjr NH3l NH(C1V^rt), NfC^fcL 4 . MH-S(=0)2-C,^且其中若需要时烷基链可分别为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代氟、氯、溴、碘、羟基及 O-CV4烷基；苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、C (=0)-NH-苯基、NH-C (=0)-苯基、NH(苯基)、 C (=0)-NH-吡啶基、NH-C (=0)-吡啶基、NH (吡啶基)，或经由C^8烷基所桥接之苯基或吡啶基，其中苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、O-C1^4烷基、0CF3、C1^4烷基、 CF3、SH、S-C1^4烷基和SCF3,且其中若需要时烷基链可分别为分支或未分支，饱和或不饱和， 未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代氟、氯、 溴、碘、羟基及O-C^4烷基。8.根据权利要求7的取代的化合物，其特征在于R6及Riq代表氢原子。9.根据前述任一项权利要求的取代的化合物，其具有通式(If)10.根据前述任一项权利要求的取代的化合物，其选自、3N- ((3-叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)甲基)-2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；4(S)-N-((3-叔丁基-1-甲基-IH-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；5N- ((3-叔丁基-1-己基-IH-吡唑-5-基)甲基)-2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基) 苯基)丙酰胺；、6(S)-N-((3-叔丁基-1-己基-IH-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；、7N-((3-叔丁基-1-环己基-IH-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基) 苯基)丙酰胺；、8(S)-N-((3-叔丁基-1-环己基-IH-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；、92-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-N-((3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；、112-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-N-((3-(4-氟苯基)-1-苯基-IH-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；、12N-((3-叔丁基-1-对-甲苯基-IH-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；、13N- ((3-叔丁基-1-(4-叔丁基苯基)-IH-吡唑-5-基)甲基)_2_ (3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；14N-((3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-IH-吡唑-5-基)甲基)_2_ (3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；15(S)-N-((3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-IH-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；16N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-IH-吡唑-5-基)甲基)_2_ (3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；17(S)-N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-IH-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；18N- ((3-叔丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-IH-吡唑-5-基)甲基)-2- (3-氟_4_ (甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；19(E)-N-((3-叔丁基-1- -甲基苯乙烯基)-1Η-吡唑-5-基)甲基)-2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；20N-((3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-IH-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；21N-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)甲基)_2_ (3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；22(R)-N-((l-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟_4_(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；23(S)-N-((l-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟_4_(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；24N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)甲基)_2_ (3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；25(R)-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟_4_(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；26(S)-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟_4_(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；27N- ((3-叔丁基-1- (3-氯苯基)-IH-吡唑-5-基)甲基)_2_ (3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；28N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)甲基)_2_ (3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；29N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-IH-吡唑-5-基)甲基)_2_ (3，5-二氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；30N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)甲基)_2_ (3，5-二氟苯基) 丙酰胺；312-(4-溴-3-氟苯基)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；32N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-IH-吡唑-5-基)甲基)_2_ (4-异丁基苯基)丙酰胺；33N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-IH-吡唑-5-基)甲基)_2_ (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺；34N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)甲基)_2_ (3-氟-4-(呋喃-3-基)苯基)丙酰胺；35N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-IH-吡唑-5-基)甲基)_2_ (2-氟联苯-4-基)丙酰胺；36N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)甲基)_2_ (4-(1，2-二羟基乙基)-3-氟苯基)丙酰胺；374-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基)甲基氨基)_1_(氧代丙-2-基)-2-氟苯甲酰胺；384-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基)甲基氨基)_1_(氧代丙-2-基)-N-乙基苯甲酰胺；394-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基)甲基氨基)_1_(氧代丙-2-基)-2-氟-N-苯基苯甲酰胺；404-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)甲基氨基)_1_(氧代丙-2-基)-N- (4-氟苯基)苯甲酰胺；414-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基)甲基氨基)_1_(氧代丙-2-基)-N44-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；424-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基)甲基氨基)_1_(氧代丙-2-基)-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺；43N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)甲基)_2_ (4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰胺；44N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)甲基)_2_ (3，5-二溴-4-羟基苯基)乙酰胺；45N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基)甲基)_2_ (3，5-二溴-4-羟基苯基)丙酰胺；46N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-IH-吡唑-5-基)甲基)_2_ (3，5-二氟-4-羟基苯...
【专利技术属性】
技术研发人员：R弗兰克，G巴伦贝尔格，T克里斯托弗，K席内，J德夫里，N达曼，S弗罗尔曼，B莱施，李智雨，金勇洙，金明燮，
申请(专利权)人：R弗兰克，G巴伦贝尔格，T克里斯托弗，K席内，J德夫里，N达曼，S弗罗尔曼，B莱施，李智雨，金勇洙，金明燮，
类型：发明
国别省市：
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