干扰素α载体前药制造技术

本发明专利技术涉及包含干扰素α的水溶性聚合载体连接的前药的药物组合物，其中所述前药能够释放游离干扰素α，其中生理条件下的释放半衰期为至少4天。本发明专利技术还涉及用于药物组合物的前药，以及它们用于治疗、控制、延缓或预防可受益于干扰素α治疗的疾病的用途，所述疾病诸如丙型肝炎。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】干扰素Ct载体前药本专利技术涉及包含干扰素α的水溶性聚合载体连接的前药的药物组合物，以及它们用于治疗、控制、延缓或预防可受益于干扰素α治疗的病症的用途，所述病症诸如丙型肝炎。干扰素于50多年前的1957年由Isaacs和Lindenmarm首次描述，他们发现当将热失活的流感病毒接种于鸡胚细胞时，释放出一种因子，诱导对同种或异种病毒感染的抵抗力。科学界对这一干扰因子保持怀疑，因为不能成功的纯化和分离它。直到1980年克隆干扰素分子成为可能，干扰素的多效特性才完全得到承认。现在认为干扰素是免疫反应的中心介质，并且其对三种主要生物活性作出贡献 抗病毒活性、抗增殖活性和免疫调节活性。干扰素的分类基于序列、染色体定位和受体特异性。干扰素α和干扰素β是最主要的I型干扰素，并且通过由两个亚单位IFNAR-I和IFNAR-2构成的受体复合物传导信号。I型干扰素组还包括复合干扰素、复合α干扰素(interferon alfacon-1) 020世纪80年代初期，利用放射性标记的干扰素的实验导致了这样的结论，即存在特异性的高亲和细胞表面受体，对于I型和II型干扰素而言其是不同的。干扰素α与前述二聚体受体结合。干扰素α的产生受到暴露于来自病毒的双链 RNA(dsRNA)的诱导。在它们复制的一些点，大多数病毒产生dsRNA，其是干扰素α的有效诱导剂，所述的干扰素α又介导免疫反应。免疫反应的性质尚未完全理解，但已知干扰素 α在细胞水平诱导抗病毒状态，由此通过诱导许多抗病毒蛋白而损坏病毒复制。可通过施用干扰素α给志愿者再现与病毒感染相关的症状。因此，认为与干扰素 α治疗相关的流感状副作用和病毒感染相关的流感样症状性质类似，因为后者也是由内源干扰素α的产生所引起的。干扰素α广泛地用于治疗丙型肝炎。一个主要目标是减少与慢性丙型肝炎感染相关的并发症。这主要通过消灭病毒而实现。因此，丙型肝炎RNA测试的结果可测量治疗反应。目标是实现持续的病毒响应(SVR)，其定义为在治疗结束后6个月的血清中检测不到丙型肝炎RNA。目前干扰素α单一疗法仍然是治疗慢性丙型肝炎的唯一选择。在丙型肝炎治疗中使用三种干扰素α化合物，即干扰素-α加、干扰素-c^b以及作为hfergen 商购的重组非天然存在的I型干扰素，其由166个氨基酸序列组成、与干扰素-α 2b具有88 %的同源性。当作为单一疗法使用时，干扰素α在50-60%的患者中最初降低丙型肝炎RNA水平，但是仅在10-20%的患者中实现持续的病毒响应。其余的患者复发并再次发展活动性丙型肝炎的症状。由于这一低水平的治疗成功率，将干扰素α治疗与利巴韦林联合。利巴韦林是核苷类似物样化合物，其展示出针对大量病毒的抗病毒活性。观察到的与干扰素α的协同作用未被清楚地理解，但是多个临床试验已显示干扰素α和利巴韦林联合治疗与干扰素α单一疗法相比较具有优越性。干扰素α在患者中被快速清除，这降低了其抗病毒效力。数种机制参与干扰素α的清除，包括通过蛋白水解的降解、肾清除和受体介导的清除。由于这一原因，需要频繁地施用干扰素α至患者，以便于实现持续的抗病毒响应。未缀合的干扰素α每周施用三次， 其仍然不能确保治疗期间的完全干扰素覆盖。恒定的抗病毒压力对于阻止复制和抗性变种的出现是重要的。此外，短的血浆半衰期导致大的峰谷比，这转化为增加的副作用，诸如通常与干扰素α治疗相关的流感样症状在高血浆浓度时突出。为开发施加恒定抗病毒压力的更有效的干扰素α疗法，已经开发了干扰素α的 PEG化版本，并批准用于丙型肝炎治疗，即Pegasys (派罗欣)和PEGIntron (佩乐能)。聚乙二醇(PEG)部分与干扰素α蛋白的永久缀合显著地升高了血浆半衰期，使得可以每周施用一次。干扰素α的PEG化通过降低肾小球滤过、蛋白水解和受体介导的清除而增加血浆半衰期。此外，聚乙二醇化还可减少由大的峰谷比变化引起的副作用(P. Caliceti,Digestive and Liver Disease 36Suppl. 3(2004), S334-S339) 这一聚乙二醇化技术的主要缺点是降低了 PEG缀合蛋白质的生物活性。在干扰素-α加与支链的40kDa PEG缀合的情况下，仅保持了未缀合蛋白质的7 %的生物活性。这需要施用更高剂量的PEG-干扰素-C^a缀合物(P. Bailon et al.，Bioconjugate Chem. 2001，12，195-202)。此外，大的PEG分子的连接使得缀合物首先受到血容量的限制， 并且因此阻止缀合物渗透过所有的靶组织，导致分布容积降低。因此，血浆之外的病毒储库没有被靶向，其似乎在丙型肝炎感染的持续和再活化中起着作用。已知丙型肝炎感染不同的肝外部位，诸如周围血单核细胞(PBMC)、肾细胞、甲状腺细胞以及胃细胞，并且证据提示这些可能代表病毒的复制隔室。因此，在这些肝外病毒库中达到治疗相关浓度对于预防病毒复发和肝细胞的再感染可能是重要的。当前，永久PEG化干扰素α缀合物的低分布容积强烈地表明这些化合物没有到达这些隔室，这极可能导致用这些化合物治疗后观察到的相对高的病毒复发率。已尝试了不同的方法来解决这些问题。市售Peg-干扰素之一的PEGIntron比 Pegasys具有更大的分布容积，这部分地是由于更小的PEG部分(12kDa对40kDa)以及 HIS34处的部分聚乙二醇化，其在体内是不稳定的并且释放游离的干扰素-a 2b。PEGIntron 的分布容积比未缀合的干扰素-α沘小约30%。(P. Caliceti，Digestive and Liver Disease 36 Suppl. 3 (2004), S334-S339)。来自 IDEAL 临床实验的最初结果表明，PEGhtron 与Pegasys相比的更大的分布容积确实转化为更低的复发率(公司网站http //www. schering-plough. com)。PE GIntron 的约40-58小时的半衰期显著地比Pegasys (半衰期160小时)更短，导致大的峰谷比以及当每周施用一次时的次优的抗病毒压力。将例如PEG分子的聚合载体加至干扰素引入了注射位点反应的问题。在施用标准剂量的聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林后，对于Pegasys，高达58%的患者经历了注射位点反应。对于 PEGhtron，发生率为 36% (Russo 和 Fried，Gastroenterology 2003 ；124 1711-1719)。当施用未缀合的干扰素- a 2b时，仅有5 %的丙型肝炎患者经历了注射位点反应(Intron A处方信息)。基于此，似乎注射位点反应的发生率受到聚乙二醇化干扰素 α的残余活性和停留时间两者的影响。未缀合的干扰素α具有完全的干扰素活性，但易于从皮下组织吸收，因此极少发生组织反应。对于聚乙二醇化的干扰素α，Pegasys具有比PEGhtron更低的活性(未缀合干扰素α活性的7%对37% )，然而Pegasys的吸收显著更慢。Pegasys和PEGhtron的吸收半衰期分别是50小时和4. 6小时(Foster，Aliment Pharmacol Ther 2004 ;20 :825-830)，导致了更高的对干扰素α活性的组织暴露，因此本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·拉乌，S·卡登瓦格特，
申请(专利权)人：阿森迪斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：