抗真菌制剂制造技术

本发明专利技术提供了包含抗真菌剂的组合物和制剂。提供了含有有效量的用于治疗甲癣的咪康唑的药物组合物。还提供了利用所述组合物和制剂治疗皮肤真菌病和甲癣的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于抗真菌治疗的药物组合物和制剂，所述抗真菌治疗包括但不仅限于皮肤真菌病(dermatomycoses)禾口甲癣。
技术介绍
许多咪唑类抗真菌剂处于研究中或已被用于治疗皮肤真菌病(由皮肤癣菌 (dermatophytes)或其它真菌引起的皮肤感染)或甲癣(指甲板和/或指甲床的真菌感染)。卢立康唑(Lulicon 软膏和溶液)是一种在日本已获批准并上市的用于治疗皮肤真菌如脚癣、体癣和股癣以及念珠菌和花斑癣感染的这类抗真菌剂。化合物卢立康唑如式(I)所示卢立康唑是一个从其前体拉诺康唑的类似物中筛选得到的化合物，拉诺康唑已经在临床上用于治疗皮肤真菌病。据悉卢立康唑是通过抑制作为真菌细胞膜的组成部分的麦角甾醇的合成而产生抗真菌作用的。近来测试了卢立康唑对临床上重要的真菌的抗菌活性，并与其它代表性的抗真菌对照药物进行了比较。卢立康唑对红色毛癣菌、须毛癣菌和断发毛癣菌比对照药物如烯丙胺(特比萘芬)、硫代氨基甲酸酯(利拉萘酯)、苄胺(布替萘芬)、吗啉(阿莫罗芬)和唑类(酮康唑、克霉唑、萘替康唑、咪康唑和联苯苄唑)具有更强的活性。Koga 等人，Med. Mycol.，(2008) 1-8 在市售产品Lulieon 中，卢立康唑在稳定的软膏中的浓度为1重量％。含有卢立康唑的软膏或其它液体制剂中具有约0. 5重量％至约5重量％卢立康唑。参见例如于2009年5月观日公开的美国专利No. US2009/0137651 ；于2009年3月19日公开的 US2009/0076109和于2009年1月四日公开的US2009/0030059。含有大于5%卢立康唑的软膏和其它液体制剂被认为是不稳定的和难于溶解的，会导致该化合物从溶液中结晶或沉淀出来。尽管如此，还是需要这样的制剂，用于例如治疗皮肤真菌病和甲癣。 脚癣，也称为脚气，是最常见的皮肤真菌病，其感染了高达10%的普通人群。然而， 占到所有指甲疾病的50%并仅在美国就感染了 3500万人的甲癣比脚癣更难治疗，其原因在于例如感染的部位、再生指甲所需的时间以及与皮肤相比的指甲组成。Dahdah，MJ.等人， (2006), U. S. Dermatology Reviewl-4。因此，足以用于治疗脚癣的制剂往往不足以治疗甲 甲癣中真菌感染的部位使其治疗变得特别具有挑战性。远侧端甲下型甲癣(DSO) 是甲癣中最常见的形式，其特征在于，真菌由甲下皮侵入指甲床和指甲板下面。与DSO相关的临床症状包括指甲变色(变黄或其它变色如出现黑色或褐色)、变厚、指甲下碎片和指甲板与指甲床间脱落。指甲也可能变的易碎并脱落。DSO会导致严重的指甲形式并往往导致疼痛。使用外用的药物组合物治疗感染区域需要将该组合物中的治疗有效量的活性成分输送渗透至指甲以到达感染部位。唯一一个经美国食品和药品管理局批准用于甲癣的局部治疗的药物是环吡酮胺(Penlac , Dermik)，一种指甲油形式的8%外用溶液。在De Berker, N. Engl. J. Med. (2009)360 :2108-16 中报道，每日使用 Penlac 治疗 48 周后的真菌学治愈率为至36%。然而，仅有7%的病例中长出了干净指甲。另一个外用治疗药物是阿莫罗芬(Loceryl ,felderma)，其治疗周期长且治愈率低，其原因可能是药物对指甲的渗透性低。De Berker，见上文。对甲癣的外部治疗法不能为感染部位提供最佳的治疗。口服药物是替代外部治疗甲癣的另一种选择，但其具有自身的缺点，包括仅在具体部位发生感染时，却需要长时间地将全身暴露于活性剂中。酮康唑(Nizoral , Janssen-Cilag) 是20世纪80年代第一个用于治疗甲癣的口服咪唑药物。然而，由于其肝脏毒性，目前其应用仅限于那些其它疗法对其无效的指甲感染中。灰黄霉素(Grisovin ,GlaXO Welcome) 是20世纪50年代出现的口服药物，其治愈率低且复发率高。Elewski、B. Ε.、Clinical Microbiology Reviews (1998) 11 :415-似9。新的口服抗真菌剂-特比萘芬(Lamisil )和伊曲康唑(Sporanox )可以有效治疗甲癣，真菌学治愈率为70 80%，治疗周期为12 16周。然而，即使是新的口服抗真菌剂，同时达到真菌学治愈和临床治愈的患者的百分比依然较低。例如，在一项用Lamisil 治疗脚趾甲甲癣患者的研究中，仅有38%的经治疗的患者同时显示出真菌学治愈(同时出现阴性KOH和阴性培养)和临床治愈(0%指甲感染)。 参见Lamisil 包装说明书。在一项用Sporanox 治疗脚趾甲甲癣患者的研究中，仅有的经治疗的患者同时显示出真菌学治愈和临床治愈。参见Sporanox 包装说明书。这些药物也具有明显的副作用并与许多药物发生相互作用，这限制了它们的应用。例如，在口服 Lamisil 治疗甲癣患者时，先前患有或未患有肝脏疾病的患者出现了因肝脏衰竭而需要肝移植或导致死亡的情况。此外，已知Lamisil 可抑制CYP450 2D6同工酶。主要通过CYP450 2D6同工酶代谢的药物包括三环抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、β -阻断剂、 IC类抗心律失常药物和B型单胺氧化酶抑制剂，对于服用一种或多种此类药物的同时服用 Lamisil 的个体，必须对其进行仔细地监测，并可能需要降低此类药物的剂量。Sporanox 与曾出现过严重的肝脏毒性包括肝衰竭和死亡的案例相关，某些情况发生在既没有先前的肝脏疾病也没有严重的潜在身体状况的个体中。Sporanox 为CYP3A4抑制剂，其对确认为心室机能障碍的患者是禁忌的，例如患有充血性心力衰竭的患者，以及服用西沙必利、匹莫齐特、左醋美沙朵(左旋美沙酮)或奎尼丁的同时服用Spomnox 和/或其它CYP3A4抑制剂的患者是禁忌的。因此，口服疗法不能提供足够或有效的治愈率，存在一系列严重的副作用，在应用方面受到限制。对于甲癣的有效治疗依然是一个显然未得到满足的医疗需求。与现有疗法相比，具有更少的和/或更轻微的副作用的治疗方法将会是特别有益的。由于某些甲癣感染可能需要长达一年的治疗方能长出健康的、未被感染的指甲， 因此活性剂必须在被感染的部位以治疗浓度保持足够长的时间以产生治愈效果。这种制剂应当可以预防终止治疗后的复发以及再感染、具有最小的副作用并显示出可接受的安全性。因此，外用的或口服的治疗必须长期给药，并且一般将会持续一段时间使新的、健康的指甲长出，这对不同的个体也是不同的。通常甲癣的治疗周期从数周至数月并可长达一年。 外用的或口服的抗真菌药物的长期给药需要对毒性有特别的考虑。例如，即使活性剂对于长期使用被认为是安全的，其外部给药也必须将活性剂配制成所需浓度的形式来给药，并且载体本身对于长期在指甲上给药也是安全的。外用组合物的长期给药也需要患者的顺应性，如果治疗方式是困难的或令人不愉快的则会对此有影响。例如，如果药物组合物具有一个或多个下述特征，则很有可能会影响患者对甲癣治疗的顺应性其为粘的或具有使人不愉快的手感、刺激指甲或周围皮肤、在指甲上留下不舒服的膜、不便使用(例如，当使用时会导致溢流，所述组合物不停留在指甲上，不可控地从本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：CG冯茨，中村宪史，C德波塞里莫顿，J休斯，B沙，P格塔斯，V库尔卡尼，
申请(专利权)人：托派卡医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：