本发明专利技术提供了含氰基丙烯酸酯和油酸的注射缓释制剂辅料。另外，本发明专利技术还提供了包含上述注射缓释制剂辅料和活性药物(包括小分子药物和蛋白质，如紫杉醇、人生长激素等)的注射缓释制剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物
，具体而言，本专利技术涉及含氰基丙烯酸酯和油酸的注射缓释制剂辅料。另外，本专利技术还涉及包含上述注射缓释制剂辅料和活性药物(包括小分子药物和蛋白质，如紫杉醇、人生长激素等)的注射缓释制剂。
技术介绍
氰基丙烯酸酯(cyanoacrylate，CA)包括氰基丙烯酸甲酯(methyl 2_cyanoacrylate，MCA)，氰基丙烯酸乙酯(ethyl-2-cyanoacrylate，ECA)，氰基丙烯酸正丁酉旨(n_butyl cyanoacrylate, BCA),氛基丙；！；希酸异丁酉旨(isobutyl cyanoacrylate, IBCA), 氰基丙烯酸正辛酯0-octyl cyanoacrylate,OCA)等，都为无色透明流动性良好的液体，遇水即聚合固化。这是由于氰基丙烯酸酯分子上的-CN和-C00R基团的吸电子性，使得弱碱性的水或醇就能引发它发生阴离子聚合反应，从而起到粘接物质的作用，因此在胶粘剂中被广泛应用，如为大众所知的502胶水其主要成分就是氰基丙烯酸乙酯，另外部分504 (主胶为氰基丙烯酸正丁酯)、508(主胶为氰基丙烯酸正辛酯)等已经被用作为手术的粘合剂。除了作为医用胶粘剂使用外，也有将其用于药物缓释辅料。其中研究最多的是用氰基丙烯酸正丁酯(BCA)制备纳米微粒。但是结果表明，环孢素A、阿柔比星、阿奇霉素等药物的BCA纳米微粒一般在72小时内就释药完毕，其突释效应甚至达到60%，还远不能达到理想的药物缓释要求。而且，这些缓释制剂多为口服制剂，但口服缓释制剂一般存在药物的释药曲线不稳定、缓释时间短等问题。另外，由于氰基丙烯酸酯为液态，注射到体内与水反应后可迅速转变为固态，有人用它作为血管的栓塞剂用于血管瘤和其它肿瘤的治疗。临床结果表明其对血管的栓塞具有良好的效果。但由于其遇水即固化的特点，使得临床使用过程中有可能堵住针头，对操作要求高，另外还有在血管中血流的冲击下弥散出的大量微粒聚集在肺部造成致死病例。氰基丙烯酸酯在体内的生物降解时间也有不确定性。如作为医用胶粘剂，30天内可完全降解，但也有半年后还未降解完全的报道；而作为栓塞可存在于体内2年以上。这令临床医生颇为头疼。为此，本专利技术人通过艰苦的摸索，通过大量的研究，在各种CA单体和碘化油、油酸、亚油酸、亚麻酸、柠檬酸的及其各种酯(如，油酸乙酯、、亚油酸乙酯、亚麻酸乙酯、柠檬酸三丁酯等)和其他市售药用级植物油(橄榄油、罂粟籽油、芝麻油)等大量试剂进行各种比例的药剂学实验，最终发现特定比例条件下，油酸和油酸乙酯的流动性好，而且与BCA互溶后，混合物稳定，粘性或颗粒小，注射时不易堵塞针头，也无需借助容易给病人带来较大创伤的大孔径注射针头；凝固性质稳定，不会弥散出大量微粒，对小分子药物和蛋白质都具有很好的缓释作用，并可以杜绝突释现象的发生。因此，该混合配方可以作为局部注射用缓释制剂的辅料，通过局部注射途径给药，可以直接向所希望产生缓释释给药的部位进行注射，在特定的部位产生活性，不会对全身系统产生显著影响(如，只需要局部麻药或者局部止痛药)，增加治疗效果，并产生缓释作用，减少给药次数，提高病人的顺应性。另外，医药级可注射的油酸乙酯价格相对不贵，使得药物成本能得以降低。本专利技术人尤其具体建立了该辅料配方与紫杉醇和hGH的药物组合，制备成可注射液态胶制剂，通过常规口径(如，32G、 26G)注射针头即可实施注射，注射到人体内后迅速固化，无显著弥散微粒产生，并逐步释放出紫杉醇，在用药安全性和疗效上都取得了显著的进步。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是对药物制剂(尤其是注射用药物制剂)中的辅料加以优化，使得其在流动性、凝固时间、弥散性微粒和/或缓释效果等方面取得优异的效果。具体而言，在第一方面，本专利技术提供了注射用缓释药物制剂的辅料，所述辅料包括体积比为18 85 15 72的氰基丙烯酸酯和溶剂，所述溶剂选自油酸或油酸乙酯，而且所述辅料不含水。优选本专利技术第一方面的辅料，其由氰基丙烯酸酯和油酸组成，其中氰基丙烯酸酯和溶剂的体积比为18 85 15 72，优选为20 80 10 80。在本专利技术的具体实施方式中，氰基丙烯酸酯和溶剂的体积比优选如20 80,40 60,60 40、或80 20，又如 50 50。在本文中，如无相反指示，体积比指的是在室温(20 )下的体积的比例。优选本专利技术第一方面的辅料，其中氰基丙烯酸酯是氰基丙烯酸正丁酯。经过本专利技术人的实验发现，氰基丙烯酸正丁酯较之氰基丙烯酸甲酯或氰基丙烯酸乙酯凝结更缓和， 不易堵塞针头，产生的弥散性微粒量也较少，因此最优选采用氰基丙烯酸正丁酯。在第二方面，本专利技术提供了注射用缓释药物制剂，其包含药物活性成分和本专利技术第一方面的辅料，优选其由药物活性成分和本专利技术第一方面的辅料组成。本专利技术人研究发现，由于本专利技术第一方面的辅料在生理环境下具有与氰基丙烯酸酯浓度正相关的缓释效果，无明显的药物扩散效应，因此药物活性成分可以按照缓释所持续的时间内给药总量添加，如，药物活性成分和本专利技术第一方面的辅料的重量体积比(mg/ml)可以是0.01 50 0. 2，优选为0. 1 10 0. 2，在本专利技术的具体实施方式中，为0. 5 2 0.2。优选本专利技术第二方面的制剂，其中药物活性成分是小分子药物化合物或蛋白质。 在本专利技术的具体实施方式中，药物活性成分是紫杉醇或人生长激素。在第三方面，本专利技术提供了本专利技术第一方面的辅料在制备注射用缓释药物制剂中的应用。优选本专利技术第三方面的应用，其中缓释药物制剂是给药频率不大于4次/月(优选不大于1次/月)的缓释药物制剂。经过本专利技术人的实验发现，在一定浓度下，缓释所持续的时间能够长达一个月以上，而且缓释期间药物浓度稳定，因此本专利技术第一方面的辅料可以制备缓释时间长的缓释药物制剂。优选本专利技术第三方面的应用，其中缓释药物制剂是本专利技术第二方面的制剂。在第四方面，本专利技术提供了本专利技术第二方面的制剂的制备方法，其包括，(1)均勻混合氰基丙烯酸酯和溶剂，所述溶剂选自油酸或油酸乙酯，从而获得本专利技术第一方面的辅料；和(2)将药物活性成分加入本专利技术第一方面的辅料中，混合均勻。上述方法适合于小分子药物，如紫杉醇。由于蛋白质具有折叠结构，为了防止变性而不溶解，本专利技术提供了可替代的制剂的制备方法。在又一个方面，本专利技术提供了本专利技术第二方面的制剂的制备方法，其包括，(1)均勻混合溶剂和药物活性成分，所述溶剂选自油酸或油酸乙酯，所述药物活性成分是蛋白质，从而获得混合物；和(2)将氰基丙烯酸酯加入上述混合物中，混合均勻。在第五方面，本专利技术提供了控制注射用缓释药物制剂体内降解速度的方法，该方法包括改变本专利技术第一方面的辅料中氰基丙烯酸酯相对于溶剂的体积比，而且该方法不包括体内实施的步骤。该方法本质上是体外实施的药物制备的方法，尽管其最终产物可以改变体内降解速度。本专利技术人研究发现，本专利技术第一方面的辅料在生理环境下，氰基丙烯酸酯浓度越大，缓释效果越好，药物制剂体内降解速度越慢。因此，本专利技术提供了增加注射用缓释药物制剂体内降解速度的方法，该方法包括降低本专利技术第一方面的辅料中氰基丙烯酸酯相对于溶剂的体积比，而且该方法不包括体内实施的步骤。另外，本专利技术还提供了减少注射用缓释药物制剂体内降解速度的方本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：朱成钢，
申请(专利权)人：朱成钢，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。