中药复方分离制药技术制造技术

本发明专利技术公开了一种中药复方分离制药技术，属于中药制药领域。它是先将中药复方粗提液初滤，所得滤液经分段精滤，得不同分子量段滤液，再经药效筛选，确定有效分子量段和或最佳组合的分子量段，再经质控定性定量而成。具有不丢失已知、未知和新生的有效部位或成分，减少有效成分破坏、工艺相对简单、成本低、无污染的特点。可用于处理复杂中药复方，尤其适用于中药复方二类新药的制备。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种中药复方分离制药技术，属于中药制药领域。目前在中药复方汤剂转变中成药制剂过程中，对组方的有效部位或有效成分在分离时，过于注重两个方面的问题(1)组方中有什么已知成分。(2)如何把这些已知的有效部位或有效成分分离出来。因此所用的提取分离方法都针对这两方面进行设计，使千变万化的中药复方遵循这种模式分离提取组合。目前采用的分离提取技术主要有(1)借助各成分的化学性质之间的差异进行分离提取，如极性、溶解性、酸碱性等差异。(2)膜分离法依据已知或推测可能存在的有效部位或成分选择不同孔径的膜过滤的方法。包括微孔滤膜过滤法、超滤法、反渗透法等。现有的提取分离方法存在的问题是(1)每个成分单味提取，脱离了中药君臣佐使、减毒增效的原则，难以全面反映中医辨证论治精髓和中药复方复杂体系中多成分、多因素的影响，使经过长期临床验证和精心配伍的中药组方变成一个简单的几种化学成分的组合，违背了中医药的理论。如中药生脉散由三味药组成，经实验发现三味单味药及两两配伍各组无论是对冠脉血流量或心肌收缩力的影响，均明显不如复方。(2)每味药单独提取不同于复方有效成分的提取，中药复方成分多样，合煎各成分之间的相互作用复杂，或有新活性成分产生，每味药单独提取组合很难反映复方合煎的成分变化。如复方中药生脉饮有三种成分，当其中的两种成分五味子、人参合煎时，由于五味子的酸性，使人参中的有效成分人参皂甙分解，含量大幅度降低。但加入另一种成分麦冬后，对人参皂甙起到明显的保护作用，含量提高。说明复方中各成分间的相互作用是很重要的。(3)丢失未知的可能是新生成的活性成分。由于中药复方由多味中药组成，而每味中药又含有数种或数十种活性成分，同时在合煎时又可能有原有成分的消失和新的活性成分的生成，用现有的提取分离的模式得到的制剂，往往难以对所含的有效成分从数量和种类上进行准确的分析和测定，只能对复方中某几种中药的某种成分进行分析测定，造成质控标准难以提高。如生脉散合煎后，由于复方中多种成分的相互作用，有些成分发生了转化，转化成另一类成分。如合煎液中与分煎液中的人参皂甙的组成发生了明显的变化。合煎液中人参皂甙以Rg3、Rg2、Rgh1为主，含量明显增高。Rb、Rc、Rd、Rc、Rg1等消失，但人参总皂甙的含量不变。另外三药合煎，产生了新的具有抗心肌缺血的活性有效成分5-羟甲基糠醛。(4)反复加热提取，对热敏感的活性成分易破坏。(5)有机溶剂、化学试剂的使用和回收，耗费资源、能源和时间，污染环境回收不尽，造成药物中残留有机物，危害健康。本专利技术的目的在于提供一种中药复方分离制药技术，不丢失已知、未知或新生有效部位或有效成分，工艺相对简单、无污染，可处理复杂中药复方，能用于制备二类新药。本专利技术的目的是这样实现的本专利技术中药复方分离制药技术，该制药技术的步骤为(1)中药复方粗提液通过初滤，除去不溶性物质；(2)将分子量分成若干段，根据分子量的大小选择不同孔径的膜，将药液分别通过不同孔径的膜进行过滤，得到不同分子量段的提取物；(3)对不同分子量段的提取物进行药效学实验，确定有效成分的分子量段和/或最佳组合的分子量段；(4)测定各有效分子量段的提取物的有效基团和含量配比，确定质控标准；(5)将各有效分子量段的提取物混合并加工成药。所述的膜可以是微孔滤膜、超滤膜、纳米滤膜、反渗透膜、气体渗透膜、离子交换膜中的一种或多种。所述的药效实验是用正交设计和均匀设计中的一种或两种设计进行。所述的测定各有效分子量段提取物的有效基团和含量配比是通过质谱、核磁共振波谱、气相色谱-质谱、液相色谱-质谱、质谱-质谱联用、紫外等分析方法进行。本专利技术与现有技术相比有以下优点(1)不丢失有效活性成分，包括已知、未知或新生的活性成分，保持中医特色。本专利技术打破现有的根据复方中已知的有效部位或有效成分进行分离提取的模式，采用分子量分段组合的分离方法，借助的是活性成分的物理特性，确保原中药复方中已知或未知的有效部位或有效成分不丢掉，又可去除杂质。避免了因受现有研究水平和技术条件限制对未知的有效成分和新生活性成分的丢失，克服了传统工艺提取将长期临床验证和精心配伍的有效中药复方变成一个简单的几种化学成分组合的缺陷，从而保护了中医辨证论治的组方特色的物质基础，遵守了中医理论。(2)采用物理性膜分离技术，减少了以往成分提取反复加热对有效成分的破坏。(3)提高了中药复方质量控制标准。本专利技术对确定的有效成分的分子量段或最佳组合的分子量段进行了质谱、核磁共振波谱，或气相色谱—质谱、液相色谱—质谱、质谱—质谱联用、紫外等分析方法，测定各有效分子量段的有效基团(或有效部位)和含量配比，确定质控标准，从而提高了中药复方的质量控制标准。(4)节约资源、降低成本、减少污染；本技术主要应用物理方法，不用或极少使用有机溶剂和化学试剂，免去回收和处理过程，并减少对空气和水源的污染，保护环境，同时避免了因化学溶剂回收不尽而造成药物残留对人体的危害。(5)更新应用膜分离技术的观念虽然本专利技术采用了现有的膜分离技术，但观念上有本质区别，现有的方法是根据已知有效成分确定如何进行膜分离，而本专利技术是根据分子量确定如何进行膜分离。把分子量从大到小分成若干段，每段分子量选择相应孔径的膜进行分离，达到全面分离复方有效基团(或有效部位)的目的。下面以以生脉散为例对本专利技术作详细说明本专利技术的实施步骤为先将中药复方粗提液通过初滤除去不溶性物质，再将分子量分成若干段，根据分子量的大小选择不同孔径的膜，将药液分别通过不同孔径的膜进行过滤，得到不同分子量段的提取物，对不同分子量段的提取物进行药效学实验，确定有效分子量段和/或最佳组合的分子量段，测定各有效分子量段提取物的有效基团和含量配比，确定质控标准，最后将各有效分子量段提取物混合并加工成药。(1)初滤将生脉散复方粗提液，通过过滤，除去不溶性物质得滤液。(2)分段精滤将经初滤所得滤液用特制的微孔滤膜、超滤膜、反渗透膜、气体渗透膜、离子交换膜等不同分子量段滤膜精滤，按分子量大小分段精滤，得分段滤液。根据中药中绝大部分有效成分的分子量在1000以下、大于1000的有效成分主要是多糖的特点，对分子量在1000以下的段膜分离采用的孔径宜细分，按100分子量一段进行分段。分子量在35000以下，可溶于热水并成澄明溶液的，按每2000分子量分一段；分子量在35000至300000范围内，溶于热水成胶粘状的，按每50000分子量分一段。分段和所对应的膜孔径如下 (3)药效筛选将上述分段滤液用正交设计和或均匀设计，进行药效学实验筛选有效分子量段和或最佳组合的分子量段。经过药效学实验，生脉散经煎煮可检测出的有效成分有人参皂甙Rg1，分子量约700；人参皂甙Rg2，分子量约600；麦冬皂甙A，分子量约800；五味子中的五味子素、五味子甙、五味子醇、五味子酯、五味子酯C、五味子酯丁等，分子量均在500左右；新有效成分5-羟甲基-2-糠醛，分子量为126。由此可以得出生脉散的有效分子量段为400-800和100-200。为更加精确，也可在以上两个段中再细分以得到更精确的有效分子量段范围。(4)质控将上述有效分子量段通过质谱、核磁共振波谱、气相色谱—质谱、液相色谱—质谱、质谱—质谱联用、紫外等分析方法、定性定量有本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术中药复方分离制药技术，该制药技术的步骤为（１） 中药复方粗提液通过初滤，除去不溶性物质；（２） 将分子量分成若干段，根据分子量的大小选择不同孔径的膜，将药液分别通过不同孔径的膜进行过滤，得到不同分子量段的提取物；（３） 对 不同分子量段的提取物进行药效学实验，确定有效成分的分子量段和／或最佳组合的分子量段；（４） 测定各有效分子量段的提取物的有效基团和含量配比，确定质控标准；（５） 将各有效分子量段的提取物混合并加工成药。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孔焕宇，刘铜华，宁倩，周杰，
申请(专利权)人：孔焕宇，刘铜华，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]