生物可吸收的复合材料制造技术

本发明专利技术公开了一种自硬化的、生物可吸收的复合材料的制备方法、所制备的材料及其应用领域。所述方法基于下列主要步骤：（Ⅰ）在第一分量的用于制备自硬化的、生物可吸收的复合材料的生物可吸收的磷酸钙的微孔体系中固定聚合引发剂；（Ⅱ）在第二分量的用于制备自硬化的、生物可吸收的复合材料的生物可吸收的磷酸钙的微孔体系中固定聚合活化剂；和（Ⅲ）使根据（Ⅰ）和（Ⅱ）的组分与能够形成生物相容的、生物可吸收的聚合物网络的液态或糊状的多官能单体均匀混合，并任选与能够改变该单体或单体混合物性质的其它组分均匀混合。所述自硬化的、生物可吸收的复合材料可以在人和动物的再生骨治疗领域中用作骨折固接的骨粘结剂、标准尺寸的成形部件以及针对患者个体的植入物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及自硬化的、生物可吸收的复合材料的制备方法；自硬化的、生物可吸收的复合材料；以及它们在医学和兽医学中的使用，特别是用于粘接骨组织，填充骨缺陷以及用于制备可移植的成形部件(Formkrpem)。
技术介绍
非可吸收的或者只是部分可吸收的骨粘合剂已经公知很长时间，并且已经在大量的专利和科学文献(例如G.Lewis，J.Biomed.Mater.Res.(Appl.Biomater.)38(1997)155)中描述。它们通常由液体组分和固体组分组成。液体组分由液体单官能团甲基丙烯酸酯组成，优选使用甲基丙烯酸甲酯。聚合活化剂，通常是N，N-二甲基-对甲苯胺，被溶解在该单体中。固体组分由在所述单体中可以溶胀或溶解的聚合物组成，最经常使用甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸酯的共聚物。固体组分中包含的是聚合引发剂，例如过氧化二苯甲酰。这些骨粘合剂的固化通过溶解在单体中的聚合活化剂与固体组分中包含的聚合引发剂接触来实现。作为聚合活化剂作用的结果，聚合引发剂立即分解，产生立即触发单官能团单体的聚合的自由基。作为单官能团单体聚合的结果，形成可以在尚未反应的单体中溶解或溶胀的未交联的聚合物。结果，在几分钟的时间内，粘合剂保持塑性可变形性并且可以被加工。聚合速度只取决于引发剂和单体的浓度，因此是相当慢的。在多官能单体的情况中，因为多官能单体由于其聚合动力学，极快地聚合并且产生固体聚合物网络，即使在慢的交联速度下，该网络也不再能够塑性变形，因此不能加工，所以那些骨粘合剂不再可行。在US 5814682中，描述了通过由可聚合的单体、引发剂和磷酸钙组成的糊剂A和由可聚合的单体、活化剂和磷酸钙组成的糊剂B形成的组合物。在将糊剂A和B混合到一起时，该组合物聚合。在WO 87/00058中描述了与US 5814682相似的复合体系。基于二丙烯酸酯或二甲基丙烯酸酯的骨粘合剂包含生物陶瓷材料或生物玻璃的可吸收颗粒。因为据说其对粘合剂的物理性质具有有益的影响，无机填料颗粒应该具有至少为0.2ml/g的孔体积。在EP 0951896 A2中已经描述了能够自由基聚合的牙科材料。该牙科材料的特征在于填料由涂敷有聚合引发剂的第一部分填料和涂敷有聚合活化剂的第二部分填料、以及不包含任何引发剂体系组分的第三部分填料的均匀混合物来形成。在DE 19939403 A1中描述了生物可降解的复合材料。该复合材料通过固化至少包含一种可聚合的、生物可吸收的单体及任选的生物可吸收的增稠剂的液体组分A；由涂敷有聚合引发剂的生物可吸收的无机填料组成的固体组分B；以及由涂敷有聚合活化剂的生物可吸收的无机填料形成的固体组分C的混合物来形成。在该复合体系中，聚合活化剂和聚合引发剂作为涂层被施用到填料的表面上。所述无机填料可以是磷酸钙、碳酸镁、磷酸钙或羟磷灰石，不要求互连的多孔性。DE 198 18 210 A1描述了能够自由基聚合的牙科材料，其具有至少一种可聚合的粘结剂和至少一种填料，并且包含用于自由基聚合的氧化还原引发剂体系，该体系包含引发剂和活化剂。在已知的材料中，所述填料是与引发剂混合的第一部分填料、与活化剂混合的第二部分填料以及不包含任何引发剂体系组分的第三部分填料的均匀混合物。此处对于所述填料也不要求互连的多孔性，举例来说石英粉末、玻璃陶瓷粉末、玻璃粉末、铝粉末和二氧化硅粉末是优选的填料。US 5,814,681涉及用于硬组织的恢复性组合物，其包含无机磷酸钙粉末，另外不需要互连的多孔性。ω，-ω′-不饱和化合物被用作可聚合的单体，对于其聚合给出下面的警告“在将混合物施用到患处前，混合太长时间会导致引发固化，从而使混合物无效”。DE 44 35 860 A1涉及使用无机原材料制备多孔的骨代用材料，其多孔度没有指定。为了制备公知的骨代用材料，使用下列材料的混合物作为原材料(a)包含聚合催化剂的聚合产物、(b)包含聚合加速剂的液体单体和(c)粗颗粒形式的无机材料的混合物。DE 100 18 394 A1涉及通过烧结获得多孔磷酸钙部件的制备方法。因此，现有的自硬化的、生物可吸收的复合材料的特征在于单体交联所需的聚合活化剂和聚合引发剂与所述复合体系的各种组分混合或者被施用到这些组分的表面上。因此，本专利技术所基于的问题是在多官能单体的情况中能够较好地控制这些加速剂组分的反应。此外，本专利技术还旨在以二、三或其它多官能单体作为聚合网络形成剂，提供新型的、自硬化的、生物可吸收的复合材料。应该可以通过将各种复合组分和/或先前制备的部分混合物或部分反应产物混合到一起，从而形成可倾倒的、可注射的或可铺展的大量材料，并且在2至5分钟的加工时间后在室温下自动固化形成固体复合物来制造复合材料。现在根据一个实施方案，通过制备自硬化的、生物可吸收的复合材料的方法解决本专利技术所基于的问题，其中(i)在第一分量(eine erste Teilmenge)的互连多孔的生物可吸收的无机骨再生材料的辅助下固定聚合引发剂，(ii)在第二分量(eine zweite Teilmenge)的根据(i)的骨再生材料或者不同的互连多孔的生物可吸收的无机骨再生材料的辅助下固定聚合活化剂， (iii)将步骤(i)和(ii)中获得的组分与能够聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液态或糊状的多官能单体混合，或者将其与能够聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液态或糊状的多官能单体的混合物混合，并且(iv)聚合所制得的混合物中包含的单体或单体混合物，以形成聚合物获得所述复合材料。因此，根据本专利技术，通过提供包含三个基本步骤的制备自硬化的、生物可吸收的复合材料的新方法解决了上述问题。在该过程中，令人惊奇地发现借助具有互连的孔体系或互连的多孔体系(例如微孔体系)的磷酸钙，可以固定聚合引发剂和聚合活化剂，从而使液态或糊状的单体不会立即从所述孔体系中流出而是在延长的时间内流出。举例来说，当在添加单体前，在使用颗粒形式、微粒或粒状多孔的磷酸钙固定后所述引发剂和活化剂，从颗粒的表面或外面溶解掉所述引发剂和活化剂，从而使所述引发剂和活化剂仅保留在孔内，可以进一步强化所述固定效果。举例来说，通过用溶剂只润湿较短的时间和/或例如通过不抽空孔而不使溶剂渗入孔中，可以促进这种部分溶解。在根据本专利技术的方法中，尤其是在步骤(iii)中，可以混入改变单体、单体混合物和/或复合材料的性质的组分。因此，在根据本专利技术的方法中，尤其是在步骤(iii)中，可以混入改变单体、单体混合物和/或复合材料的性质的组分。这种组分举例来说可以是按照应用所需的方式改变单体、单体混合物和/或它们与骨再生材料的混合物的粘度的物质。此外，所述可以混入的组分可以是改变pH的物质、成孔剂(所谓的porogene)、赋予粘附力的试剂、着色剂、造影剂和/或药学活性成分。因此，可以混入选自如下组中的一种或多种改性组分增稠剂、稀释剂、聚合物填料、成孔剂、改变pH的物质、着色剂和赋予粘附力的试剂。此外，在根据本专利技术的方法中，可以按照1∶10至10∶1的比例使用第一分量和第二分量的骨再生材料和/或可以使用比例从1∶10至10∶1的各分量的骨再生材料(或在其中)固定所述聚合引发剂和聚合活化剂(每种情况中均以重量为基础)。此外，在根据本专利技术的方法中，可以粉末或颗粒的形式使用骨再生材料。此本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种自硬化的生物可吸收的复合材料的制备方法，其中（ｉ）在第一分量的互连多孔的生物可吸收的无机骨再生材料的辅助下固定聚合引发剂，（ｉｉ）在第二分量的根据（ｉ）的骨再生材料或者不同的互连多孔的生物可吸收的无机骨再生材料的辅助下固 定聚合活化剂，（ｉｉｉ）将步骤（ｉ）和（ｉｉ）中获得的组分与能够聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液态或糊状的多官能单体混合，或者将其与能够聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液态或糊状的多官能单体的混合物混合，并且（ ｉｖ）聚合所制得的混合物中包含的单体或单体混合物，获得所述复合材料。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2003-11-27 10355992.21.一种自硬化的生物可吸收的复合材料的制备方法，其中(i)在第一分量的互连多孔的生物可吸收的无机骨再生材料的辅助下固定聚合引发剂，(ii)在第二分量的根据(i)的骨再生材料或者不同的互连多孔的生物可吸收的无机骨再生材料的辅助下固定聚合活化剂，(iii)将步骤(i)和(ii)中获得的组分与能够聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液态或糊状的多官能单体混合，或者将其与能够聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液态或糊状的多官能单体的混合物混合，并且(iv)聚合所制得的混合物中包含的单体或单体混合物，获得所述复合材料。2.根据权利要求1的方法，其中尤其是在步骤(iii)中，混入改变单体、单体混合物和/或复合材料的性质的组分。3.根据权利要求2的方法，其中混入一种或多种改性组分，所述改性组分选自增稠剂、稀释剂、聚合物填料、成孔剂、改变pH的物质、着色剂和赋予粘附力的试剂。4.根据前述权利要求中至少一项的方法，其特征在于所混入的组分中至少之一是改变单体、单体混合物和/或它们与骨再生材料的混合物的粘度的物质。5.根据权利要求4的方法，其特征在于所述改变单体、单体混合物和/或它们与骨再生材料的混合物的粘度的物质是α-羟基羧酸，优选乳酸和/或羟基乙酸的低聚或聚合衍生物，和/或是选自低聚乙二醇和聚乙二醇的物质。6.根据权利要求4和/或5的方法，其特征在于使用双脱水-D-葡糖醇-双(聚-D，L-丙交酯)作为增加粘度的物质。7.根据前述权利要求中至少一项的方法，其特征在于所混入的组分中至少之一为水溶性或与水反应形成水溶性反应产物并且在含水介质中引起pH变化的物质。8.根据前述权利要求中至少一项的方法，其特征在于所混入的组分中至少之一为以颗粒形式添加到单体、单体混合物和/或它们与骨再生材料的混合物中的水溶性成孔物质。9.根据权利要求7和/或8的方法，其特征在于使用碳酸氢钠作为水溶性的改变pH并且成孔的物质。10.根据前述权利要求中至少一项的方法，其特征在于所混入的组分中至少之一为在复合材料和活体组织，优选硬组织之间用作赋予粘附力的试剂的物质。11.根据权利要求10的方法，其特征在于使用含羟基的赋予粘附力的试剂，优选甲基丙烯酸2-羟乙酯作为赋予粘附力的试剂。12.根据前述权利要求中至少一项的方法，其特征在于所混入的组分中至少之一是着色剂或造影剂。13.根据前述权利要求中至少一项的方法，其特征在于所混入的组分中至少之一是药学活性成分或用于局部治疗和/或预防的活性成分混合物。14.根据权利要求13的方法，其特征在于使用抗菌素、消炎剂、蛋白原生长因子和/或制癌剂作为药学活性成分。15.根据前述权利要求中至少一项的方法，其中第一分量和第二分量的骨再生材料的用量比在1∶10至10∶1之间和/或借助用量比在1∶10至10∶1之间的各分量的骨再生材料固定所述聚合引发剂和聚合活化剂(每种情况中均以重量为基础)。16.根据前述权利要求中至少一项的方法，其中所述骨再生材料以粉末或颗粒的形式使用。17.根据前述权利要求中至少一项的方法，其中在根据权利要求1的步骤(i)中，向所述骨再生材料中添加聚合引发剂的溶液，该溶液可以渗入所述骨再生材料中，然后干燥所述骨再生材料。18.根据前述权利要求中至少一项的方法，其中将所述聚合引发剂的溶液以0.1至20重量％的量(基于骨再生材料的固体引发剂)与所述骨再生材料混合。19.根据前述权利要求中至少一项的方法，其中使用有机过氧化物作为聚合引发剂，所述有机过氧化物优选选自过氧化二苯甲酰、过氧化月桂酰和过氧化丙酮。20.根据前述权利要求中至少一项的方法，其中在根据权利要求1的步骤(ii)中，向所述骨再生材料中添加所述聚合活化剂的溶液或熔体，该溶液或熔体可以渗入所述骨再生材料中，然后干燥所述骨再生材料。21.根据前述权利要求中至少一项的方法，其中将所述聚合活化剂的溶液以0.1至20重量％的量(基于骨再生材料的固体活化剂)与所述骨再生材料混合。22.根据前述权利要求中至少一项的方法，其中使用一种或多种聚合活化剂，所述聚合活化剂选自N，N-双(2-羟乙基)-对甲苯胺、N，N...

【专利技术属性】
技术研发人员：马蒂亚斯施纳贝尔劳赫，塞巴斯蒂安福格特，迪特尔赖夫，
申请(专利权)人：库拉森股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]