用于医疗植入物的各向异性纳米多孔涂层制造技术

本发明专利技术涉及制备在微米尺寸和纳米尺寸区域具有可控结构的多孔涂层的方法。特别但非绝对的是，本发明专利技术涉及制备具有各向异性孔径分布的涂层以及通过使用这种涂层而获得涂层的方法。本发明专利技术对喷墨注射方法的使用进行了特别的描述，该方法以可控制的方式进行涂层的沉积。本发明专利技术还涉及在微米尺寸和纳米尺寸区域具有可控结构的多孔涂层。该涂层具有１０纳米～１０毫米的厚度并且以孔径分布为各向异性的方式产生其多孔性。最后对覆盖该涂层的物件进行了描述。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备在微米和纳米尺寸领域具有可控结构的多孔涂层的步 骤。特别但非绝对的是，本专利技术涉及制备具有各向异性孔径分布的涂层 以及对这种涂层的<吏用。其还涉及在微米和纳米尺寸区域具有可控结构的多孔涂层。该涂层具有10纳米~ 10微米的厚度并且以孔径分布为各向异性的方式产生其多孔性。本专利技术最终还涉及用所述涂层覆盖的物体。
技术介绍
涂层可用在多种
，尤其是在医学领域。许多原因导致基于系统施用的药物的治疗发生失败，但一个常见的原 因是治疗的部位不能获得所需的剂量。该效果对于植入后的治疗尤其明 显。当植入物被置于体内时，其引起小的伤害，这些伤害在大部分的时 间内会诱导 一 种对介质产生长期有害的反应。解决这种问题的 一 个方法 是使用会局部反向消除这种反应药物。近年来，药物洗脱涂层引起了极大的关注。它们如今已被广泛用在心 脏病学的药物洗脱支架上以进行血管重建术并且促进了其它的用于髋部 和膝盖植入的整形外科的发展。它们可分为两大类。在第一类中，将要 被洗脱的药物被混合到涂层中，其并在溶解涂层的同时或通过扩散过涂层 或部分涂层进行释放。在第二类中，药物被包含在充当系列贮藏所的涂层中。其随着体液渗透多孔结构并溶解多孔结构而一皮禾奪;故出来。对于任何类型的涂层，厚度是对其稳定性产生直接冲击的至关重要的 方面。从文献中早已知道厚的涂层为较弱的并且随时间具有更高的断裂倾向。通过降低涂层的厚度，可提高使用寿命，但是结果是降低了所存 储的药物的量。通过制作能够填充药物并充当贮藏所的小的空腔，可在 降低厚度的同时维持药物的量。现有技术示出了不同的方法来制作用于药物释放应用的多孔的涂层。例如Reed, Looi and Lye (CA 2 503 625) <吏用了金属合金的差分攻击。 通过去除合金的一种组分，他们制作出多孔层。Brandau和Fischer (US 6,709,379)通过电解质氧化与阳极氧化的组合来制作多孔结构。Herlein, Kovacs和Wof (EP 1 319 416)通过电化学诱导蚀损在金属支架表面产生多 孔。然后使用陶瓷层覆盖在这些孔上。在所有的这些案例中，产生的多 孔结构的缺点是在尺寸上具有均一性或至少具有均一的尺寸分布。因 此，负载药物的量要低(小孔)或在较短的时间内，即几个小时内释放就 会开始(大孔)。事实上，为了在几天到几个星期内存储和释放大量的药物，涂层必须 具有两种孔性大尺寸的且存储药物在其中的孔被充当贝i藏所以及另 一种 类似于被释放分子尺寸的孔被充当扩散薄膜。具体实施例方式在微米和纳米尺寸区域中具有各向异性孔径分布的多孔涂层能够同时 获得高的药物加载量和慢的药物释放。这些涂层通过下述步骤进行制 备。-提供一种具有表面的支撑，-在所述的表面上至少沉积一层临时性粒子的第一单层， -将至少一个涂层沉积在所述临时性粒子上，其中所述涂层为多孔 的，-除去所述临时性粒子从而形成孔，获得具有各向异性孔径分布的 多孔结构，所述步骤进一步包括一涂层加固步骤。8方式排列。微米孔产生在接近物体的表面并被用来存储药物，而纳米孔 排列在外面，朝向涂层的自由表面并充当释放薄膜。作为非限制性实施例，我们在后面将只讨论在金属基质上的陶瓷涂 层。但是同样的描述可用于任何类型的涂层材料并且涂层可使用不同类 型的材料制成金属、陶资、聚合物、水凝胶或任何这些材料的组合。 应当理解的是，下面所述的陶资这个词可被聚合物、金属或其组合物代 替并且同样应用于金属。对于在处理步骤上的差异，表l描述了对大多数 可能的组合所需要进行改进。当多孔涂层与活体接触时，多孔涂层优选是通过生物相容的材料制 成。取决于应用，该材料可以是，但非绝对是，氧化物、磷酸盐、碳酸盐、氮化物或碳氮化物。在氧化物中优选使用下述氧化物氧化钽、氧化铝、氧化铱、氧化锆或氧化钬。在某些情况下涂层还可以由随着时间 而溶解的并可被活性组织所替代的生物可降解的材料制成。基质可以由 例如金属、陶资、聚合物或这些材料的组合物所制成。特别感兴趣的金 属如不锈钢、镍钛诺、钛、钛合金或铝并且陶瓷如氧化锆、氧化铝或磷 酸钙。基质还可以是由随着时间而溶解的并可一皮活性组织所替代的生物 可降解的材料。涂层具有的厚度为10纳米~ 10微米，优选为200纳米~ 30微米。较 厚的涂层允许产生较大的贮藏空腔而较薄的涂层在使用上更为耐久。因 此选择一个最佳值的厚度来负载足够的药物并且维持完美的稳定性。以这种方式产生尺寸分布为各向异性的多孔结构。优选地，在涂层中 孔径分布的中值是从物体表面变化到涂层的自由表面，所述的自由表面 为远离支撑物的涂层表面。优选地，在涂层的自由表面上孔径分布的均 值小于几微米。在另一种变化中，涂层是由具有不同孔径分布的不同子层所组成。 在这种情况下，其中一个子层具有小于几微米的平均孔径分布并且优选 地，具有最小平均孔径分布的子层位于接近涂层的自由表面。优选地， 这两种平均孔径相差5 ~ 10倍。在优选的实施方式中，较小孔径是固定在纳米范围内。通过扩散系数 来对液体通过膜的扩散进行描述。该系数随膜的厚度、孔的密度、孔的 大小以及孔的曲率而变化。特别地，孔的大小如果近似于扩散分子的大 小将会对扩散产生影响。在一种可能的实施方式中，通过将模板沉积在植入物上来产生微米大 小的空腔。例如，该模板是由通过浸涂而沉积在基质上的单分散的聚苯 乙烯粒子制成。然后部分覆盖陶资而通过加入第二层纳米多孔陶资来形 成扩散膜。最终通过热处理去除模板材料从而形成空腔。该实施方式通 过图2中的横截面进行了图解。由两种子层构成的陶资膜被涂覆在陶资基质上(1)。较低层是由嵌入在密陶瓷(3)中的微孔(2)(孔的直径在 微米范围内)构成。较上层是由纳米孔陶资(4)(孔在纳米范围内的陶 瓷)构成。图3显示了本专利技术的另一种可能实施方式的示意图。在该实施方式中 微米孔(2)嵌入在纳米孔陶资(4)中。第二种实施方式的顶视图显示在 图4中。具有直径为一微米的微米孔(5)可以通过上面的纳米孔层(6) 看到。在对比度(微米孔的黑色形状)上的差别是由于差传导性陶覺的负 载效果而形成。相同涂层的截面图显示在图5中。在铂条7下面(用于分 隔涂层)可以区分出涂层的不同层。在基质(1)上，通过去除临时性粒 子形成空孔(2)，所述的孔被由纳米粒子(5)和纳米孔(6)构成的多 孔结构(4)所包围。通过较大的孔处于邻近基质且较小的孔朝向涂层的 自由表面这样一种可控制的方法来产生多孔结构。这种可控制的分布在 涂层中产生了各向异性的多孔结构。如果将这些粒子中的几个放置在一 起，就会形成微米空穴。图7显示了这种结构的顶视图且图8为截面图。在进一步的变化中，为了填充在水性媒介中缓慢释放的亲脂性溶液可下面对用于获得这种各向异性涂层的加工的两种可能变化形式进行描 述。这些变化形式的步骤显示在图1中。 涂层加工的第一种实施方式包括下述步骤1) 提供表面的支撑物或基质(图la);2) 将单层的临时性粒子沉积在支撑物或基质上来形成临时性粒子构造 或模板(图lb);3) 将纳米孔的涂层沉积在支撑物或基质上(图lc);4) 为了获得具有各向异性孔径分布的多孔性结构，去除临时性粒子来 形成孔(图Id);5) 通过加固步骤对涂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多孔涂层，其在微米尺寸或纳米尺寸区域中具有各向异性孔径分布和具有厚度在１０纳米～１０毫米的表面，所述涂层是通过包括下述步骤的方法获得的：　－提供一种具有表面的支撑，　－在所述的表面上沉积至少一层临时性粒子的第一单层，　 －将至少一个涂层沉积在所述的临时性粒子上，其中所述涂层为多孔的，　－去除所述临时性粒子从而形成孔，以获得具有各向异性孔径分布的多孔结构，所述方法进一步包括一涂层固定步骤。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2006-5-17 06114127.1;EP 2006-8-7 06118544.31. 一种多孔涂层，其在微米尺寸或纳米尺寸区域中具有各向异性孔径分布和具有厚度在10纳米～10毫米的表面，所述涂层是通过包括下述步骤的方法获得的-提供一种具有表面的支撑，-在所述的表面上沉积至少一层临时性粒子的第一单层，-将至少一个涂层沉积在所述的临时性粒子上，其中所述涂层为多孔的，-去除所述临时性粒子从而形成孔，以获得具有各向异性孔径分布的多孔结构，所述方法进一步包括一涂层固定步骤。2. 根据权利要求l所述的涂层，其中涂层中孔径分布的中值是从物体 表面到涂层的自由表面变化。3. 根据权利要求2所述的涂层，其中涂层中孔径分布的中值是从物体 表面到涂层的自由表面减小。4. 根据权利要求l的涂层，其中在涂层的自由表面上孔径分布的均值 小于1微米。5. 根据权利要求1 3的涂层，其中涂层是由具有不同孔径分布的不同 子层所组成。6. 才艮据权利要求5的涂层，其中子层的其中一个具有小于l微米的平 均孔径分布。7. 根据权利要求6的涂层，其中具有最小平均孔径分布的子层位于接 近涂层的自由表面。8. 根据权利要求5的涂层，其中两种多孔结构平均孔径相差5~10倍。9. 根据权利要求5的涂层，其中两种多孔结构平均孔径相差100倍或 更多。10. 根据前述权利要求1 ~ 9中任何一项的涂层，其中采用的孔径适于 用来存储和扩散医疗用的活性物质。11. 根据权利要求10的涂料，其中所述物质为药物、抗凝结物质、抗 增殖性物质、抗生素物质、细菌抑制物质或生长因子。12. 根据前述权利要求1~11中任何一项的涂层，其中所述孔适用于 4妻收细月包。13. 根据前述权利要求1~12中任何一项的涂层，其中涂层的厚度至 少等于200纳米。14. 根据前述权利要求1~13中任何一项的涂层，其中涂层的厚度小 于30樣i米。15. 根据前述权利要求1~14中任何一项的涂层，其中涂层是由陶瓷 例如氧化物、磷酸盐、碳酸盐、氮化物或碳氮化物、或金属、或聚合 物、或水凝胶所制得。16. 根据权利要求15的涂层，其中氧化物为氧化钛、氧化钽、氧化 硅、氧化铱或氧化4告。17. 根据前述权利要求1 ~ 16中任何一项的涂层，其中所述涂层来自 于纳米4分末或来自于液体前体如溶液或溶月交。18. 根据前述权利要求1~17中任何一项的涂层，其中所述孔的表面 是由疏水性材料制得。19. 根据前述权利要求1~17中任何一项的涂层，其中所述孔是由亲 水性材料制得。20. 根据前述权利要求1~19中任何一项的涂层，其中所述涂层是由 生物可降解材料制得。21. —种具有前述权利要求1 ~20中任何一项的涂层的物件。22. 根据权利要求21的物件，其中所述物件为医疗植入物。23. 根据权利要求22的物件，其中所述物件为支架。24. 根据权利要求22的物件，其中所述物件为整形外科的植入物。25. 根据权利要求21的物件，其中所述支撑物是由金属、陶资、聚合 物或它们的组合制得。26. 根据权利要求21的物件，其中所述支撑物是由生物可降解材料制3曰付。27. 根据前述权利要求21 ~ 26中任何一项的物件，其中所述涂层含有 无孔区域。28. 根据权利要求27的物件，其中所述区域具有大于10微米的最小 尺寸和具有小于10毫米的最大尺寸。29. 根据权利要求28的物件，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳伦特多米尼克皮弗托，海因里希霍夫曼，弗雷德里克内特尔，
申请(专利权)人：生物技术公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]