【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了使用rna治疗用于细菌感染的药剂和方法。编码肽聚糖水解酶(例如，内溶素)的rna以这样的方式进行配制和施用，即可通过对象的细胞产生和分泌肽聚糖水解酶蛋白(例如，内溶素蛋白)以对抗细菌感染。
技术介绍
1、尽管小分子抗生素被广泛使用，但人类每年仍遭受超过20亿次细菌感染。虽然抗生素适合于一系列这些感染，但存在数种其中抗生素无法提供足够的治愈率的情况。抗性率正在快速上升，并且对于抗生素抗性病原体，迫切需要新的治疗。另外，抗生素通常针对细菌生物膜无效——然而生物膜是许多细菌病原体优选的聚居状态(habitation state)。最后，有益细菌充满我们的微生物组，在许多情况下，抗生素弊大于利(例如，在肠微生物组中，抗生素治疗可以选择针对艰难梭菌(c.difficile))。从患者的角度来看，当患者遭受其中抗生素可导致症状的短期缓解，但不会持久治愈的慢性感染时，最迫切需要新的治疗。
2、出于所有这些原因，迫切需要新的抗细菌剂。
3、噬菌体编码的肽聚糖水解酶，也称为内溶素或“enzybiotic”，是抗生素...
【技术保护点】
1.组合物或药物制剂，其包含编码包含肽聚糖水解酶的氨基酸序列的RNA。
2.权利要求1所述的组合物或药物制剂，其中所述肽聚糖水解酶分解细菌细胞壁中的肽聚糖。
3.权利要求1或2所述的组合物或药物制剂，其中所述肽聚糖水解酶来源于噬菌体。
4.权利要求1至3中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述肽聚糖水解酶是内溶素或来源于内溶素。
5.权利要求1至4中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述肽聚糖水解酶被修饰以降低糖基化。
6.权利要求1至5中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述肽聚糖水解酶通过去除糖基化位点来
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.组合物或药物制剂，其包含编码包含肽聚糖水解酶的氨基酸序列的rna。
2.权利要求1所述的组合物或药物制剂，其中所述肽聚糖水解酶分解细菌细胞壁中的肽聚糖。
3.权利要求1或2所述的组合物或药物制剂，其中所述肽聚糖水解酶来源于噬菌体。
4.权利要求1至3中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述肽聚糖水解酶是内溶素或来源于内溶素。
5.权利要求1至4中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述肽聚糖水解酶被修饰以降低糖基化。
6.权利要求1至5中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述肽聚糖水解酶通过去除糖基化位点来修饰。
7.权利要求1至6中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述肽聚糖水解酶被修饰以降低免疫原性。
8.权利要求1至7中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述肽聚糖水解酶通过去除t细胞表位来修饰。
9.权利要求1至8中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述包含肽聚糖水解酶的氨基酸序列包含seq id no:1的氨基酸序列、与seq id no:1的氨基酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的氨基酸序列，或者包含以下的片段：seqid no:1的氨基酸序列或与seq id no:1的氨基酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的氨基酸序列。
10.权利要求1至9中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述编码包含肽聚糖水解酶的氨基酸序列的rna包含seq id no:2的核苷酸序列、与seq id no:2的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列，或者包含以下的片段：seq id no:2的核苷酸序列或与seq id no:2的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列。
11.权利要求1至9中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述编码包含肽聚糖水解酶的氨基酸序列的rna包含seq id no:3的核苷酸序列、与seq id no:3的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列，或者包含以下的片段：seq id no:3的核苷酸序列或与seq id no:3的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列。
12.权利要求1至11中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述肽聚糖水解酶是分泌型肽聚糖水解酶。
13.权利要求1至12中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述包含肽聚糖水解酶的氨基酸序列包含信号肽。
14.权利要求1至13中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述肽聚糖水解酶与信号肽融合。
15.权利要求13或14所述的组合物或药物制剂，其中所述信号肽在分泌或输出期间被切割。
16.权利要求13至15中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述信号肽包含seq idno:10的氨基酸序列、与seq id no:10的氨基酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的氨基酸序列，或者包含以下的片段：seq id no:10的氨基酸序列或与seq id no:10的氨基酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的氨基酸序列。
17.权利要求1至16中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述包含肽聚糖水解酶的氨基酸序列包含seq id no:4的氨基酸序列、与seq id no:4的氨基酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的氨基酸序列，或者包含以下的片段：seqid no:4的氨基酸序列或与seq id no:4的氨基酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的氨基酸序列。
18.权利要求1至17中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述编码包含肽聚糖水解酶的氨基酸序列的rna包含seq id no:5的核苷酸序列、与seq id no:5的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列，或者包含以下的片段：seq id no:5的核苷酸序列或与seq id no:5的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列。
19.权利要求1至18中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述包含肽聚糖水解酶的氨基酸序列包含延长的药代动力学(pk)多肽。
20.权利要求1至19中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述肽聚糖水解酶与药代动力学修饰基团融合。
21.权利要求20所述的组合物或药物制剂，其中所述药代动力学修饰基团包含与所述肽聚糖水解酶异源的部分。
22.权利要求20或21所述的组合物或药物制剂，其中所述药代动力学修饰基团包含选自以下的部分：白蛋白、免疫球蛋白片段、转铁蛋白、fn3、其功能性变体、或者所述白蛋白、免疫球蛋白片段、转铁蛋白、fn3或其功能性变体的功能性片段。
23.权利要求20至22中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述药代动力学修饰基团包含人白蛋白、其功能性变体、或者所述人白蛋白或其功能性变体的功能性片段。
24.权利要求1至23中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述包含肽聚糖水解酶的氨基酸序列由经密码子优化和/或其g/c含量与野生型编码序列相比提高的编码序列编码，其中所述密码子优化和/或所述g/c含量的提高优选不改变所编码氨基酸序列的序列。
25.权利要求1至24中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna包含代替尿苷的经修饰核苷。
26.权利要求1至25中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna包含代替每个尿苷的经修饰核苷。
27.权利要求25或26所述的组合物或药物制剂，其中所述经修饰核苷选自假尿苷(ψ)、n1-甲基-假尿苷(m1ψ)和5-甲基-尿苷(m5u)。
28.权利要求25至27中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述经修饰核苷是n1-甲基-假尿苷(m1ψ)。
29.权利要求1至28中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna包含帽0 5’帽。
30.权利要求1至29中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna包含5’帽m27，2′og(5’)ppsp(5′)g(特别是其d1非对映体)。
31.权利要求1至28中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna包含帽1 5’帽。
32.权利要求1至28和31中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna包含5’帽m27，3′-ogppp(m12′-o)apg。
33.权利要求1至32中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna包含5’utr。
34.权利要求33所述的组合物或药物制剂，其中所述5’utr包含seq id no:11的核苷酸序列，或者与seq id no:11的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列。
35.权利要求1至34中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna包含3’utr。
36.权利要求35所述的组合物或药物制剂，其中所述3’utr包含seq id no:12的核苷酸序列，或者与seq id no:12的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列。
37.权利要求1至36中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna包含poly-a序列。
38.权利要求37所述的组合物或药物制剂，其中所述poly-a序列包含至少100个核苷酸。
39.权利要求37或38所述的组合物或药物制剂，其中所述poly-a序列包含以下或由以下组成：seq id no:13的核苷酸序列或者与seq id no:13的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列。
40.权利要求1至39中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna是mrna。
41.权利要求1至40中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述编码包含肽聚糖水解酶的氨基酸序列的rna包含seq id no:6的核苷酸序列、与seq id no:6的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列，或者包含以下的片段：seq id no:6的核苷酸序列或与seq id no:6的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列。
42.权利要求1至40中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述编码包含肽聚糖水解酶的氨基酸序列的rna包含seq id no:7的核苷酸序列、与seq id no:7的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列，或者包含以下的片段：seq id no:7的核苷酸序列或与seq id no:7的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列。
43.权利要求1至39中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna是自扩增rna。
44.权利要求1至39和43中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述编码包含肽聚糖水解酶的氨基酸序列的rna包含seq id no:8的核苷酸序列、与seq id no:8的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列，或者包含以下的片段：seq id no:8的核苷酸序列或与seq id no:8的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列。
45.权利要求1至39和43中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述编码包含肽聚糖水解酶的氨基酸序列的rna包含seq id no:9的核苷酸序列、与seq id no:9的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列，或者包含以下的片段：seq id no:9的核苷酸序列或与seq id no:9的核苷酸序列具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的核苷酸序列。
46.权利要求1至45中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna被配制为液体、被配制为固体或其组合。
47.权利要求1至46中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna被配制成用于注射。
48.权利要求1至47中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna被配制成用于静脉内施用。
49.权利要求1至48中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述rna被配制为脂质颗粒或将被配制为脂质颗粒。
50.权利要求49所述的组合物或药物制剂，其中所述rna脂质颗粒是脂质纳米粒(lnp)。
51.权利要求1至50中任一项所述的组合物或药物制剂，其是药物组合物。
52.权利要求51所述的组合物或药物制剂，其中所述药物组合物还包含一种或更多种可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。
53.权利要求1至50中任一项所述的组合物或药物制剂，其中所述药物制剂是药盒。
54.权利要求53所述的组合物或药物制剂，其还包含使用所述rna以用于治疗或预防细菌感染的说明书。
55.权利要求1至54中任一项所述的组合物或药物制剂，其用于向人施用。
56.权利要求1至55中任一项所述的组合物或药物制剂，其用于药物用途。
57.权利要求56所述的组合物或药物制剂，其中所述药物用途包括疾病或病症的治疗性或预防性治疗。
58.权利要求57所述的组合物或药物制剂，其中所述疾病或病症的治疗性或预防性治疗包括治疗或预防细菌感染。
59.在对象中治疗细菌感染的方法，其包括向所述对象施用编码包含肽聚糖水解酶的氨基酸序列的rna。
60.权利要求59所述的方法，其中所述肽聚糖水解酶分解细菌细胞壁中的肽聚糖。
61.权利要求59或60所述的方法，其中所述肽聚糖水解酶来源于噬菌体。
62.权利要求59至61中任一项所述的方法，其中所述肽聚糖水解酶是内溶素或来源于内溶素。
63.权利要求59至62中任一项所述的方法，其中所述肽聚糖水解酶被修饰以降低糖基化。
64.权利要求59至63中任一项所述的方法，其中所述肽聚糖水解酶通过去除糖基化位点来修饰。
65.权利要求59至64中任一项所述的方法，其中所述肽聚...
【专利技术属性】
技术研发人员：乌尔·沙欣，安德烈亚斯·亨宁，斯特凡妮·埃尔巴尔，斯特凡·阿尔布雷赫特·斯基莱，安娜·施皮尔，洛伦佐·科尔西尼，热赫拉·维什拉姆，
申请(专利权)人：生物技术公司，
类型：发明
国别省市：
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