阿森纳平的合成新工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种阿森纳平的合成新工艺，该方法以化合物18为关键中间体通过如下步骤制备：步骤1.1，化合物18在碱性条件下，以铜粉做催化剂，经乌尔曼反应，生成醚19；步骤1.2，醚19经还原羰基得到目标化合物阿森纳平1。本发明专利技术采用便宜易得的邻溴苯甲醛为起始原料，经缩合、加成、还原胺化并内关环、胺基甲基化、开环转位后再闭环、去甲基及乌尔曼闭环反应合成了阿森纳平1。本发明专利技术提供的方法巧妙地对顺反异构体进行了转位，得到了反式产物，简化了工艺，便于操作；原料易得，价格便宜，每步反应均为常规反应，条件温和，总收率大大提高，降低生产的成本，且产品纯度高，经HPLC检测，产品纯度大于99%。??????????????????????????

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于制备抗精神抑郁药物的阿森纳平，即反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a, 12b-四氢-IH- 二苯并-氧杂卓并吡咯的制备方法，及其所涉及的中间体。
技术介绍
阿森纳平(386皿？11^)，即反式-5-氯-2-甲基-2，3，3&，1213-四氢-1!1-二苯并 -氧杂卓并吡咯的马来酸盐是一种具有中枢神经系统抑制活性，且具有抗组胺和抗5-羟色胺活性的化合物。研究已经证实阿森纳平马来酸盐是一种广谱高效的 5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的拮抗剂，具有较强的抗精神病活性，并且可以用于治疗抑郁症。已经有报道描述阿森纳平的制剂用于精神病类疾病的临床治疗，因此大规模合成该药是必需的。目前，阿森纳平的合成方法已有多篇文献报道。美国专利US414M34中描述了阿森纳平的一般合成方法，其合成路线如下所示权利要求1. 一种阿森纳平的合成新工艺，其特征在于，该方法以化合物(18)为关键中间体通过如下步骤制备2.如权利要求1所述的阿森纳平的合成新工艺，其特征在于，在所述的步骤1.2，是采用三氯化铝及四氢铝锂作为还原剂还原羰基。3.如权利要求1所述的阿森纳平的合成新工艺，其特征在于，所述的关键中间体化合物(18)是中间体化合物(15)通过如下步骤制得4.如权利要求3所述的阿森纳平的合成新工艺，其特征在于，所述的中间体化合物 (15)是以化合物(13)通过如下步骤制得5.如权利要求4所述的阿森纳平的合成新工艺，其特征在于，所述的中间体化合物 (13)是2-甲氧基-5-氯苯乙酸甲酯(12)为原料，与2-甲氧基-β-硝基苯乙烯(11)通过双键加成反应制得。6.如权利要求5所述的阿森纳平的合成新工艺，其特征在于，所述的2-甲氧基-β-硝基苯乙烯(11)是以邻溴苯甲醛与硝基甲烷进行缩合反应制得。全文摘要本专利技术公开了一种阿森纳平的合成新工艺，该方法以化合物18为关键中间体通过如下步骤制备步骤1.1，化合物18在碱性条件下，以铜粉做催化剂，经乌尔曼反应，生成醚19；步骤1.2，醚19经还原羰基得到目标化合物阿森纳平1。本专利技术采用便宜易得的邻溴苯甲醛为起始原料，经缩合、加成、还原胺化并内关环、胺基甲基化、开环转位后再闭环、去甲基及乌尔曼闭环反应合成了阿森纳平1。本专利技术提供的方法巧妙地对顺反异构体进行了转位，得到了反式产物，简化了工艺，便于操作；原料易得，价格便宜，每步反应均为常规反应，条件温和，总收率大大提高，降低生产的成本，且产品纯度高，经HPLC检测，产品纯度大于99%。文档编号C07D491/044GK102229613SQ20111010655公开日2011年11月2日 申请日期2011年4月27日 优先权日2011年4月27日专利技术者张淑彦, 楼旭初, 肖锋, 龚明明 申请人:上海华升生物科技有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种阿森纳平的合成新工艺，其特征在于，该方法以化合物（１８）为关键中间体通过如下步骤制备：步骤１．１，化合物（１８）在碱性条件下，以铜粉做催化剂，经乌尔曼反应，生成醚（１９）；步骤１．２，醚（１９）经还原羰基得到目标化合物阿森纳平（１）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：肖锋，楼旭初，张淑彦，龚明明，
申请(专利权)人：上海华升生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31