用于疫苗接种的组合物制造技术

一种将至少一种免疫原经皮递药于个体的组合物，其包括　　　　ａ）所述至少一种免疫原　　　　ｂ）包埋载体和　　　　ｃ）Ｐｏｓｉｎｔｒｏ或ＩＳＣＯＭ形式的免疫原递药系统。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 专利
本专利技术涉及用于经皮递送至少一种免疫原的新型组合物和包括这些组合物的构建体，制备该组合物的方法以及产生免疫反应的方法，治疗或预防疾病状态的方法和免疫接种的方法以及免疫原在所述组合物中的用途。专利技术背景对很多药物而言，诸如吸烟戒断治疗中的尼古丁、心绞痛治疗中的异山梨醇或硝酸甘油以及激素代替治疗中的雌二醇，经皮递送(TDD)是众所周知的、非常经济的、重要且引入注目的递送途径。经皮递送典型地包括针对药物通过角质层(horny layer)的经皮通道的药物递送，其经过皮肤的表皮和真皮或经过粘膜而进入患者的体循环。经皮递送可通过将药物暴露于患者的皮肤或粘膜来实施，以便持续释放药物。实际使用时，可将包括药物的TDD贴片粘附于皮肤表面。TDD递送还可通过将药物以乳膏剂、软膏剂、洗剂等施用于皮肤来实施。经皮递送包括使用针对药物的载体，该载体优选但非必须地具有皮肤粘附特性。大量粘合剂系统(也被称为压力敏感粘合剂系统)已被广泛地使用，诸如硅酮，聚氨基甲酸酯，丙烯酸酯和聚异丁烯粘合剂。这些粘合剂一般是非吸收性的，其具有高度堵塞性和高度皮肤粘合性，由此可导致患者不顺应性。具有水吸收能力的其它粘合剂系统(其具有更佳的患者耐受性)，是诸如水胶体粘合剂，水凝胶粘合剂，交联的水凝胶粘合剂等。美国专利序号4 367 732公开了一种水胶体粘合剂，其包括作为基质分子的苯乙烯-链烯烃-苯乙烯嵌段共聚物，其与多种树脂增粘剂和增塑剂混合，分散于水胶体中，以便用于皮肤屏障，其适用于例如绷带的目的。美国专利序号6 153 215公开了水胶体粘合剂用于将药物递送至皮肤或伤口的用途。英国专利申请序号2 115 431公开了一种亲水性弹性体压力敏感粘合剂，其包括至少一种水不溶性、交联的聚合物作为基质和附加的增塑剂。该粘合剂可用于多种方面，诸如绷带和造口装置。WO 93/00076公开了一种用于药物的载体系统，其包括球状颗粒和任选的一种或多种生物粘合剂聚合物。美国专利序号5 410 016公开了聚合的和交联的大分子的水凝胶，其包括具有可降解的单体或寡聚体延伸的亲水寡聚体，其可用于例如控释药物或形成粘合。美国专利序号6 410 645公开了形成凝胶的大分子，其包括至少四个共价连接的聚合嵌段。该大分子可交联而在组织表面上形成凝胶，其可用于多种医学用途，包括药物递送和组织覆盖。迄今为止，本领域中极少有公开经皮递送用于免疫接种。而且，药物的经皮递送会受到多种不同参数的影响，其中包括要被递送的分子的大小。经皮递送通常仅用于大小小于1纳米的非常小的分子。例如，分子大小为约1.5-2纳米的胰岛素已被报道非常难于透过皮肤膜。如果能够提供经皮免疫接种途径，将为非侵入性药物施用(例如提供肌内、皮内或皮下注射)提供重要的可选方案。所述注射具有多种缺陷。其可导致应激、疼痛和刺激，尤其是在重复注射的情况下，包括感染的危险-或耐受性差。此外，未经训练的或无执照人员无法实施注射。此外，当向管理机构申请注册疫苗时，对于用于侵入性施用的疫苗来说，关于无副作用所需要的描述文件明显地多于用于经皮施用的疫苗。本文中的疫苗接种是这样的过程，通过该过程，将疫苗施用于个体，可在处于非病原性状态下的所述个体中导致免疫反应。迄今为止已经公开的经皮免疫接种途径优选地包括如下步骤，其中(i)采用机械处理(刮除)去除皮肤的上层部分，即角质层和(ii)在施用疫苗前使皮肤湿润或可选地(iii)将疫苗吸附在纱布垫中，并用普通膏剂施用于皮肤，这些技术被进一步公开于例如“经皮免疫接种”，Glenn GM，Kenney RT.New Generation Vaccines，3rd Ed.Vol.(待出版)和“and inAdvances in vaccine deliverytranscutaneous immunization”，Glenn GM，Scharton-Kersten T，和Alving CR.Expert Opinion in Investigational Drugs.Vol.8(6)(1999)797-805，WO99/43350和US 2001/0006645 A1中。WO 02/074325公开了一种用于经皮免疫接种的贴片，其包括压力敏感粘合剂层，置于压力敏感粘合剂层的和/或掺入压力敏感粘合剂层的免疫原性制剂的至少一种免疫学活性蛋白质和稳定剂。该制剂可包括具有佐剂活性的蛋白质。WO 99/11247公开了一种用于经皮施用免疫原的组合物，其包括双相脂质载体的混悬物和包埋(inclusion)在双相脂质载体中的免疫原。WO 00/07621公开了一种佐剂组合物，其包括甾醇和皂苷，其中佐剂的形式为ISCOM。该佐剂组合物适用于经皮给药。本专利技术的一个目的是提供新型组合物和更佳的、更简便和安全的将包埋的免疫原经皮递送至个体的方法，由此避免与侵入性施用诸如注射相关的不良作用。本专利技术的其它目的是提供这样的组合物和方法，其中递送提供使用递送系统来完成，所述递送系统为诸如PCT/DK02/00229中描述的Posintro或例如WO 98/36772，WO 92/06710和WO 98/56420中描述的ISCOMs。已令人惊奇的发现，使用根据本专利技术的包埋载体和原理可介导增强的免疫原递送，且可作为免疫原的增效因子对沉于粘膜、角质层下或内皮细胞膜下的免疫活性细胞(通常被称为专门的抗原呈递细胞)发挥作用。由于施用的递送系统和/或佐剂可假定其微粒形状的平均大小为约5-50，例如最常见为10-40纳米(nm)或更大，故下述发现是意料之外的，即所述相对较大的颗粒能够表现出该增强特性。根据关于药物、激素和蛋白质递送的发现，一般可以预期大于1或数纳米的化合物不能透过所述细胞膜。专利技术概述本专利技术第一方面涉及用于将至少一种免疫原经皮递送于个体的组合物，其包括a)所述至少一种免疫原b)包埋载体和c)PosIntro或ISCOM形式的免疫原递送系统。在本专利技术中，术语经皮递送包括经过皮肤表面以及经过粘膜组织的递送。本专利技术在第二方面涉及用于将至少一种免疫原经皮递送于个体的组合物，其包括a)所述至少一种免疫原b)压力敏感粘合剂形式的包埋载体和c)包括至少一种皂苷和至少一种甾醇的免疫原递送系统。本专利技术所使用的术语包埋或包埋载体是指皮肤或粘膜的任何覆盖层，该覆盖层在倒置Paddington杯(British Pharmacopoeia 1993，附录1996，1943页)的实验室检测中，将水与该覆盖层接触，在37℃和环境相对湿度为15％时，能使水蒸发传送小于15000g/m2×24小时。实际应用中，将使用非常低的值，例如小于12.000g/m2×24小时，优选小于10.000g/m2×24小时，更优选小于6.000g/m2×24小时，或小于3.000g/m2×24小时，甚或更为优选小于1.000g/m2×24小时，或小于800g/m2×24小时，小于500g/m2×24小时，小于300g/m2×24小时或小于200g/m2×24小时。完全包埋是指通过所述时间测定的值小于100g/m2×24小时。包埋可用任何形式的覆盖层(例如轻微或不能透过水的膜或箔材料)来实现。当用粘合剂将所述覆盖层固定于皮肤时，可达到最佳性能。优选的粘合剂能本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种将至少一种免疫原经皮递药于个体的组合物，其包括a)所述至少一种免疫原b)包埋载体和c)Posintro或ISCOM形式的免疫原递药系统。2.根据权利要求1的组合物，其中包埋载体是压力敏感粘合剂。3.一种将至少一种免疫原经皮递药于个体的组合物，其包括a)所述至少一种免疫原b)压力敏感粘合剂形式的包埋载体和c)包括至少一种皂苷和至少一种甾醇的免疫原递药系统。4.根据权利要求1-3任一项的组合物，其中经皮递药包括经过皮肤表面或经过粘膜组织的递药。5.根据权利要求1-4任一项的组合物，其中包埋载体是吸收性压力敏感粘合剂。6.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中包埋载体是水胶体粘合剂。7.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中包埋载体是水凝胶粘合剂。8.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中包埋载体是交联的水凝胶粘合剂。9.根据权利要求1-8任一项的组合物，其中免疫原和免疫原递药系统优选均质地分布在包埋载体中。10.根据权利要求1-8任一项的组合物，其中免疫原和免疫原递药系统分布在包埋载体的表面上。11.根据权利要求1的组合物，其中包埋载体是非粘合性包埋载体，并进一步包括第二粘合剂，其与载体分离，以用于皮肤固定。12.根据权利要求11的组合物，其中包埋载体被干燥或冷冻干燥，并包括含有亲水聚合物物质或动物脂肪样组合物的载体。13.根据权利要求1-12任一项的组合物，其中包埋载体或第二粘合剂是覆盖层，诸如垫片、贴片、敷料等。14.根据权利要求12或13任一项的组合物，其进一步包括水或其它适宜溶剂/稀释剂的贮器。15.根据权利要求14的组合物，其中水贮器可被破裂，而水或溶剂/稀释剂可被吸收至包埋载体中。16.根据权利要求1-15任一项的组合物，其进一步包括速率控制膜。17.根据权利要求1-16任一项的组合物，其中免疫原和/或免疫原递药系统彼此分离。18.根据权利要求1-17任一项的组合物，其进一步包括用于经皮递药的增强剂。19.根据权利要求1-18任一项的组合物，其中至少一种免疫原以如下方式选择，即诱导的免疫反应针对一种或多种抗原。20.根据权利要19的组合物，其中所述一种或多种抗原来源于微生物，优选病原微生物，诸如病毒、细菌、寄生虫和/或真菌，或来源于非微生物性生物体，例如来源于动物，诸如脊椎动物。21.根据权利要求19或20任一项的组合物，其中免疫原和/或抗原来源于病毒。22.根据权利要求21的组合物，其中所述一种或多种抗原是合成抗原、来源于所述个体的抗原或来源于任何物种的抗原。23.根据权利要求19或20任一项的组合物，其中所述诱导的免疫反应为所述个体提供抵抗病原微生物的保护，所述抗原或多个抗原是所述病原微生物的一部分。24.根据权利要求19-20或23任一项的组合物，其中所述诱导的免疫反应可通过随后将个体暴露于所述病原微生物而发挥作用。25.根据权利要求19-20或23-24任一项的组合物，其中所述诱导的免疫反应针对由所述病原微生物在所述个体感染期间产生的病原性成分，例如...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·S·柯克比，P·B·萨米尔森，
申请(专利权)人：诺迪克疫苗科技公司，科洛普拉斯特公司，
类型：发明
国别省市：