治疗辐射暴露的患者的方法技术

本发明专利技术涉及一种治疗受到辐射暴露的患者，或者预防性治疗将要经历放射治疗的患者的方法。该方法包括给需要治疗的患者施用有效量的按照说明书中公开的式的硫醇或可还原的二硫化物化合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种治疗已暴露于电离辐射的患者的方法。该方法包括给已经或将要暴露于外源或内源电离辐射的患者施用有效量的二硫化物或含有硫醇的化合物。
技术介绍
暴露于电离辐射能通过许多途径发生，既有偶然的也有治疗的。最常见的暴露于电离辐射发生于癌症患者进行作为他们治疗一部分的放射治疗。对电离辐射作用最敏感的器官和身体系统包括皮肤，造血和淋巴系统，性腺，肺，神经组织和胃肠道。在全身辐射暴露的情况下，全部器官系统将受到电离辐射的影响。辐射细胞损伤通过一种或多种机制介导。特别地，细胞损伤由不同细胞分子系统的电离引起(对不同膜中脂质的“直接打击”理论，DNA链及其它目标的破坏)，或由充足数量的自由“热”基(例如过氧化物或羟基)形成引起，以开始连锁反应以形成与之反应的其它反应性自由基，损伤并最终杀死受影响的细胞(“间接打击”理论)。对辐射最敏感的器官包括肠的快速分裂细胞，肾和骨髓。由暴露于辐射可能发展的状况，除了别的以外，包括口腔干燥、食道炎、结肠炎、直肠炎、肺炎、皮炎、肾炎、脊髓炎、心包炎和心肌炎，以及继发于正常骨髓功能的损害和血液中性白细胞和淋巴细胞计数的降低的威胁生命的感染。对癌症的放射治疗是一种用于许多通常类型癌症的广泛使用的治疗方式，并通常与外科和/或化学治疗联合使用。尽管现代安全预防措施和对肿瘤直接辐射的改进方法使得不损伤健康细胞，但放射治疗仍然对患者存在明显的危险。美司钠(2-巯乙烯磺酸钠)和二美司钠(2，2’-二硫代双乙烷磺酸钠)是已知的迄今为止已被证明具有广泛治疗用途的治疗化合物。美司钠和二美司钠二者都已经显示成为针对某些特殊类型毒性的有效保护剂，该毒性与用来治疗不同类型癌症患者的细胞毒性药物施用相关。特别是，美司钠用于预防或减轻细胞毒性剂已有一些成功，例如在颁布于1980年9月2日的美国专利4,220,660中公开的异环磷酰胺、oxazaphosphorine、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、氯乙环磷酰胺、sulfosfamide、苯丁酸氮芥、二甲磺酸丁酯、三亚乙基噻替哌、三亚胺醌等的毒性作用。二美司钠的几乎没有毒性进一步强调了该化合物的实用性，因为可以大剂量给予患者而不增加来自保护剂自身的不良作用的危险。进一步，每个化合物的药理学特征显示，如果维持合适的条件，美司钠和二美司钠不会过早地使主要的治疗药物失活到显著程度。因此，两个化合物都将不显著地降低化学治疗剂的活性，而且在许多情况下，起加强主要药物对目标癌细胞的效果的作用。美司钠和二美司钠二者的结构分别如下面式I和式II所示。众所周知，二美司钠是美司钠的二聚体，其氧化最适宜条件发生于在血浆中发现的轻微碱性(pH～7.3)，富含氧的环境。在略微酸性，低氧条件下，在还原剂例如谷胱甘肽还原酶存在时，肾中普遍的条件，主要成分是美司钠。美司钠通过用无毒的巯基部分替代有毒的羟基(或含水的)部分作为许多细胞毒性剂的保护剂起作用。这种作用特别在联合施用美司钠和oxazaphosphorine，以及在二美司钠与顺铂或卡铂一起施用时得到证明。美司钠和二美司钠，及这些化合物的一些类似物，在哺乳动物种中具有出色的毒性特征。然而，从我们的早期发现中很清楚，相对于美司钠，二美司钠具有更低得多程度的毒性；二美司钠这种更低程度的毒性给予了本专利技术对于放射治疗的额外治疗价值，因为预期在一些情况下将需要长期或高剂量的二美司钠以便为辐射毒性及急性或慢性辐射毒性的治疗提供充足的预防。事实上，二美司钠已经以高于可接受的普通食盐的口服LD50(3750mg/kg)的剂量给小鼠和狗静脉施用，而没有不良作用。二美司钠也已经以超过15g/m2的剂量给人施用，而没有较大的不良作用。美司钠，以及带有游离硫醇部分的其它类似物，组成在本说明书中描述的两类化合物的更生理学活性形式。这些化合物通过提供游离硫醇部分，用于在适合构型的末端离去基团定位的位置的末端替换，表现它们的活性。二美司钠及其它的二硫化物能被谷胱甘肽还原酶，一种普遍存在的酶，细胞内活化，因此产生高浓度的细胞内游离硫醇。这些游离硫醇起清除辐射和经常是引起细胞损伤原因的其它亲核化合物的作用。这个特征在解释二美司钠在控制和减轻铂络合物抗肿瘤药物的毒性作用的成功中特别有意义。在顺铂(顺式-二氨二氯铂)的情况下，作用机制被解释在美国专利5,789,000中，通过参考将它并入本申请中。在美国和全世界，美司钠，二美司钠及这些化合物的类似物已是在文献和在先专利中所描述的一些在先药物用途的主题。除了细胞毒性剂保护用途以外，已证明一种或多种这些化合物在体外针对许多生物学靶标有效，在体内，在治疗镰状细胞病，化学物质暴露和其它用途方面有效。美司钠，二美司钠和类似物通常适当分布至肾、肠、骨髓和细胞外间隙。美司钠，二美司钠及其类似物由普通可获得的原料，使用本领域中熟知的可接受的途径合成。为制造二美司钠和下式的相似化合物，一种这样的方法包括两步，单釜合成过程R1-S-R2；其中R1是氢，X-低级烷基，或X-低级烷基-R3；R2是-低级烷基-R4；R3和R4各自单独地是SO3M或PO3M2；X不存在或X是硫；并且M是一种碱金属。该方法基本上包括两步单釜合成过程，该过程导致烯基磺酸盐或酸转化为期望的式I化合物。在美司钠的情况下，该方法为单步过程，其通过与碱金属硫化物或与硫化氢反应，将烯基磺酸盐转化为美司钠或美司钠衍生物。如果期望的终产物为二美司钠或二美司钠类似物，那么包括两步单釜过程。第一步如上所述。该过程的第二步在与第一步同样的反应器中进行，而不需要纯化或分离在该步中形成的美司钠。第二步包括导入氧气到容器中，伴随着压力和温度增加到超过周围环境值，至少20磅每平方英寸(psi)，并至少60℃。二美司钠或其衍生物以基本上定量的产量形成。可以使用在现有技术中熟知和记录的其它方法来制造美司钠或二美司钠，或其衍生物及类似物。专利技术概述本专利技术包括施用有效量的下式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗患有辐射疾病的患者。 其中R1是氢，低级烷基，含硫氨基酸或 R2和R4各自单独是SO3-M+，PO32-M22+，或PO2S2-M22+；R3和R5各自单独是氢，羟基或巯基，其中如果R1是氢，则R3不是巯基；m和n单独是0，1，2，3或4，条件是如果m或n是0，那么，R3是氢；并且M是氢或碱金属离子。只要是式I结构，预期在本专利技术治疗方法中有效的化合物包括美司钠、二美司钠(thiethonate)、美司钠或thiethonate的膦酸盐类、其某些羟基化衍生物，和含硫氨基酸的二硫化物复共轭对配合物，例如半胱氨酸、同型半胱氨酸、谷胱甘肽及其它。根据本专利技术的方法，施用的式I化合物的有效量变化并依赖于患者暴露于辐射的严重程度、施用途径及其它因素。优选剂量和方案的范围，以及优选的施用方法在下面公开。因此，本专利技术的一个目的是提供一种安全和有效地治疗暴露于辐射的患者的方法。其它的目的在阅读后面的说明书后将变得明显。优选实施方案的描述在这里描述的优选实施方案不打算是穷尽的或限制本专利技术于公开的精确形式。选择并描述它们来解释本专利技术的原理，以及它的应用和实际用途以最佳地使本领域其他技术人员能理解它的教导。本专利技术的方法包括对已经暴露于来自外源或通过摄食被污染物质的电离辐射的患者施用有效量的式I化合物。备选地本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗辐射暴露的患者的方法，所述方法包含给患者施用有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：（Ⅰ）＊＊＊；其中：Ｒ↓［１］是氢，低级烷基，含硫氨基酸或＊＊＊Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］各自单独是ＳＯ↓［ ３］↑［－］Ｍ↑［＋］，ＰＯ↓［３］↑［２－］Ｍ↓［２］↑［２＋］，或ＰＯ↓［２］Ｓ↑［２－］Ｍ↓［２］↑［２＋］；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［５］各自单独是氢，羟基或巯基，其中如果Ｒ↓［１］是氢，则Ｒ↓［３］不是巯基；ｍ和ｎ单独是０ ，１，２，３或４，条件是如果ｍ或ｎ是０，那么Ｒ↓［３］是氢；并且Ｍ是氢或碱金属离子。

【技术特征摘要】
1.一种治疗辐射暴露的患者的方法，所述方法包含给患者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1是氢，低级烷基，含硫氨基酸或 R2和R4各自单独是SO3-M+，PO32-M22+，或PO2S2-M22+；R3和R5各自单独是氢，羟基或巯基，其中如果R1是氢，则R3不是巯基；m和n单独是0，1，2，3或4，条件是如果m或n是0，那么R3是氢；并且M是氢或碱金属离子。2.权利要求1的方法，其中施用的所述式I化合物的有效量是从0.1mg/kg体重到1,000mg/kg体重。3.权利要求1的方法，其中口服施用所述化合物。4.权利要求1的方法，其中胃肠外施用所述化合物。5.一种预防性治疗将要经历放射治疗的患者的方法，所述方法包括在开始放射治疗期以前给患者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1是氢，低级烷基，含硫氨基酸或 R2和R4各自单独是SO3-M+，P...

【专利技术属性】
技术研发人员：FH豪希尔，
申请(专利权)人：比奥纽默里克药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]