血管支架制造技术

本发明专利技术涉及血管支架。更具体地，本发明专利技术涉及包括透明质酸聚合物基涂层的支架，其中所述透明质酸聚合物为透明质酸酯衍生物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及血管支架。更具体地，本专利技术涉及用于血管成形术以防止再狭窄现象的具有聚合物涂层的血管支架。支架在目前的血管成形术中得到广泛接受并用于冠状动脉闭塞的治疗中是公知的。支架为置于经历狭窄的血管部分中的网状金属假体，其在已经撤回释放系统和气囊系统之后保留在该病灶位置。因此，支架压缩板并为血管壁提供机械支持以保持由气囊膨胀重建的血管直径和防止血管塌陷。然而，使用冠脉内支架的长期效果仍产生血管成形术后冠脉再狭窄的主要问题，即冠状血管再闭塞的现象。事实上，据例如WilliamsDO、Holubkov R、Yeh W等人，“Percutaneous coronary interventions in thecurrent era are compared with 1985-1986The National Heart，Lung andBlood Institute Registries”，Circulation，2000，1022945-2951中描述的，这种再狭窄的现象在15-30％的支架血管成形术患者中发生。支架插入引起的狭窄是由于新形成的内膜的增生。具体地，支架引起的动脉壁机械损伤和支架的存在诱导的异物反应在血管中引起慢性的炎性过程。这种现象随后引起细胞因子和生长因子的释放，其促进平滑肌细胞(SMC)的增殖和移动的活化。这些细胞的生长与细胞外基质的产生一起引起新生内膜占据的血管的截面增加，从而引起血管内腔缩小，导致上述的再狭窄。试图通过系统途径的许多药理学方法还没有在降低血管成形术之后的再狭窄水平方面产生有用的结果。这种给药方法的问题实际上可认为是到达狭窄病灶的药理活性成分的浓度低。由使用覆层支架提供引起在需要治疗区域中活性成分更大释放而防止再狭窄问题的选择性方法，所述覆层支架用作能够释放药物的局部来源(DES，药物洗脱支架)。例如，在Takeshi Suzuki等人的“Stent-Based Delivery of Sirolimus Reduces Neointimal Formation in a PorcineCoronary Model，”Circulation，2001，1041188-1193的文章中，描述了涂有基于聚甲基丙烯酸正丁酯和聚乙烯-醋酸乙烯酯的非降解性聚合物基质的支架，其包含用于减少新生内膜增生的治疗浓度的活性成分。用于释放活性成分的聚合物涂层为已知的，其中聚合物可为降解性的或非降解性的。然而，这些以前只发挥惰性功能，即它们只限于起到活性成分的储存器从而控制活性成分释放速率的作用，但其本身不能以任何方式对动脉粥样硬化病灶起作用。然而，与刚刚所述的相反，实际上还有能够在再狭窄过程的控制中起积极作用的聚合物。在多种哺乳动物的组织中发现的分子形式的天然多糖，即透明质酸的有用性质在生物医学领域是人所共知的。透明质酸实际上在减少异物反应和由此随后产生的炎症过程中有值得重视的性质。除此之外，由于透明质酸与平滑肌细胞(SMC)和内皮细胞的特异性相互作用，其在再狭窄过程中扮演重要的角色。由于这些特征，已经在动物模型中表明，动脉病灶接触高浓度的透明质酸引起新生内膜生长显著减少。然而，还不能立即将透明质酸作为涂层和活性成分的储存器用于支架。事实上，透明质酸极易溶于水，因此其立即溶解并离开病变位置。因此，其立即溶解引起可能包括的所有任何活性成分立即释放，有使病变位置暴露于过量和毒性剂量的活性成分下的危险，和完全不可能控制活性成分从天然聚合物的释放。为了克服这些缺点，已经报到了将透明质酸固定在支架表面上的多种技术实例。总的说来，在文献中已经描述的表面改性的方法中，将透明质酸共价结合于支架表面。然而，通过这种方法，天然聚合物不再能够以有效治疗的高浓度在植入位置释放。除此之外，因为在必须涂覆的材料和透明质酸之间的界面发生固定反应，聚合物层的厚度只限于单分子层，其当然不适合作为治疗有效量的活性成分的储存器。因此，其后果是可得到的透明质酸的量和能够结合的活性成分的量极小，从而不足以预防再狭窄现象。然而，透明质酸可通过交联透明质酸本身的反应以几微米水平的更显著厚度用作涂层。这种交联反应与例如聚氨酯进行。然而，这种交联方法不适合用于支架涂层的情况中。事实上，已经被证明这难以在具有复杂几何形状的装置如血管支架上进行，其引起由于交联剂的附属作用(collateral effect)，诸如例如由于聚氨酯的附属作用，和最主要地由交联固定的透明质酸丧失了其生化特性，因此不能在再狭窄的控制中积极地起作用。最后，用于降低透明质酸溶解度的另一个已知的方法为与天然或合成材料形成混合物，然后用其涂布支架。其例子为用得自Genzyme公司的可再吸收性膜Seprafilm涂布支架。这种膜包括透明质酸与羧甲基纤维素的混合物。然而这些膜还有羧甲基纤维素对狭窄病灶的炎性应答有附属作用的主要缺点。因此，对开发可用于血管成形术和能够有效地预防再狭窄现象的支架的需要是显而易见的。因此，本专利技术的技术问题在于提供没有本领域上述支架的所有缺点的新型支架。这一问题通过如权利要求中所述的包括由透明质酸酯衍生物构成的聚合物涂层的本专利技术的支架得到解决。本专利技术的其它优点和特征从参考附图给出的以下详细说明变得清楚，该说明仅仅作为非限制性例子提供，其中附图说明图1表示详细说明本专利技术实施方案的支架用聚合物涂层的截面图。图2表示详细说明本专利技术另一个实施方案的支架用聚合物涂层的截面图。图3为表示活性成分从图1中图解说明的实施方案的支架的聚合物涂层的释放曲线和对该涂层中活性成分释放浓度的作用的图。适合用于涂布本专利技术支架的透明质酸酯为例如在Fidia AdvancedBiopolymers company的欧洲专利EP 216453中描述的那些，所述文献被包括在本文中作为参考。这些化合物为其中所有或部分羧基被选自脂肪醇、芳基脂肪醇、脂环醇和杂环醇的醇酯化。用于酯化透明质酸的羧基的脂肪醇选自具有2到12个碳原子的直链或支链的、饱和或不饱和醇，其选择性地被一个或多个基团取代，所述基团选自羟基、胺、醛、硫醇或羧基或衍生自诸如例如酯、醚、缩醛、缩酮、硫醚、硫酯、脲的基团。当醇为饱和的、非取代的脂肪醇时，优选其选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、或戊醇。当醇为二元脂肪醇时，优选其选自乙二醇、丙二醇、丁二醇，或如果其为三元醇，优选其为甘油。当脂肪醇为氨基醇时，优选其选自氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇、或其二亚甲基或二亚乙基胺衍生物，如哌啶乙醇、吡咯烷乙醇、哌嗪乙醇。当醇为羧基醇时，优选其选自乳酸、酒石酸、马来酸和羟基乙酸。最后，当醇为不饱和脂肪醇时，优选其为烯丙醇。优选用于酯化透明质酸的羧基的芳基脂肪醇为选自具有选择性地被1到3个甲基或羟基或卤素原子取代的苯和其中脂肪链具有1到4个碳原子并选择性地被一个或多个选自伯胺基、单或二甲基化物或吡咯烷或哌啶基团取代的那些，其中卤素原子具体为氟、氯、溴和碘。优选用于酯化透明质酸的羧基的芳基脂肪醇为苯甲醇和苯乙醇。优选用于酯化透明质酸的羧基的脂环醇选自单环醇或多环醇，其包含3到34个碳原子并选择性地包含1到3个选自O、S、N的杂原子，和选择性地被一个或多个选自用于脂肪醇的那些基团取代。具体地，对于单环脂环醇，本文档来自技高网...

【技术保护点】
包括透明质酸聚合物基涂层的支架，其特征在于所述透明质酸聚合物为透明质酸酯衍生物。

【技术特征摘要】
WO 2003-4-4 PCT/IB03/012321.包括透明质酸聚合物基涂层的支架，其特征在于所述透明质酸聚合物为透明质酸酯衍生物。2.权利要求1的支架，其中所述透明质酸酯衍生物中透明质酸的羧基的全部或一些被选自脂肪醇、芳基脂肪醇、脂环醇和杂环醇的醇酯化。3.权利要求2的支架，其中当所述醇为脂肪醇时，它们选自具有2到12个碳原子的直链或支链的、饱和或不饱和醇，选择性地被一个或多个基团取代，所述基团选自羟基、胺、醛、硫醇或羧基或衍生自诸如例如酯、醚、缩醛、缩酮、硫醚、硫酯、脲的基团；具体地，当所述醇为饱和脂肪醇时，其选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、或戊醇；当所述醇为二元脂肪醇时，其选自乙二醇、丙二醇、丁二醇，和当所述醇为三元脂肪醇时，优选其为甘油；当所述醇为氨基醇时，其选自氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇、及其二亚甲基或二亚乙基胺衍生物，哌啶乙醇、吡咯烷乙醇或哌嗪乙醇；当所述醇为羧基醇时，其选自乳酸、酒石酸、马来酸或羟基乙酸；当所述醇为不饱和脂肪醇时，优选其为烯丙醇，当所述醇为芳基脂肪醇时，它们选自具有选择性地被1到3个甲基或羟基或卤素原子取代的苯且其中脂肪链具有1到4个碳原子并选择性地被一个或多个选自伯胺基、其单甲基化基团或二甲基化基团或吡咯烷或哌啶基团取代的那些，具体地它们为苯甲醇或苯乙醇，卤素原子具体为氟、氯、溴和碘，当所述醇为脂环醇时，它们选自单环醇或多环醇，包含3到34个碳原子并选择性地包含1到3个选自O、S、N的杂原子并选择性地被一个或多个基团取代取代，所述基团选自羟基、胺、醛、硫醇或羧基或衍生自诸如例如酯、醚、缩醛、缩酮、硫醚、硫酯、脲的基团；具体地，当所述脂环醇为单环醇时，其选自包含5到7个碳原子、选择性地被一个或多个选自羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基的基团取代的那些，具体地，它们为环己醇、环己二醇、肌醇或薄荷醇。4.前述权利要求中任一项的支架，其中所述透明质酸酯衍生物的酯化度为透明质酸中50％到100％的羧基被酯化。5.权利要求4的支架，其中酯化度为透明质酸中70％到100％的羧基被酯化。6.权利要求1到5中任一项的支架，其中醇为苯甲醇，酯化度为透明质酸中100％的羧基被酯化。7.权利要求1到5中任一项的支架，其中醇为苯甲醇，酯化度为透明质酸中75％的羧基被酯化。8.前述权利要求中任一项的支架，其中将药理活性成分与所述透明质酸聚合物涂层结合。9.权利要求8的支架，其中与所述透明质酸聚合物涂层结合的所述活性成分选自具有抗炎、抗增生、或抗迁移作用的活性成分和/或免疫抑制剂。10.权利要求8的支架，其中所述活性成分为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐。11.权利要求9的支架，其中当活性成分为具有抗炎作用的活性成分时，其以0.001mg到10mg的量与透明质酸聚合物涂层结合。12.权利要求9的支架，其中当活性成分为具有抗增生作用的活性成分时，其以0.0001mg到10mg的量与透明质酸聚合物涂层结合。13.权利要求9的支架，其中当活性成分为具有抗迁移作用的活性成分时，其以0.0001mg到10mg的量与透明质酸聚合物涂层结合。14.权利要求9的支架，其中当活性成分为免疫抑制剂时，其以0.001mg到10mg的量与透明质酸聚合物涂层结合。15.权利要求10的支架，其中当活性成分为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹鲁卡加扎，
申请(专利权)人：诺比尔生物研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]