伏格列波糖分散片制造技术

本发明专利技术提供了一种伏格列波糖分散片及其制备方法，该分散片包含伏格列波糖１份，崩解剂５０～１０００份，稀释剂１００～３０００份；制备方法为将伏格列波糖先溶解到适当的溶剂中，再将其溶液加入到所用辅料中，搅拌均匀，再加入适量溶剂或者粘合剂，制备软材后制粒，压片，使该分散片能够在快速崩解的同时，能够达到迅速溶出的效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供一种伏格列波糖分散片，尤其是含有经过筛选的崩解剂和稀释剂的伏格列波糖分散片。
技术介绍
伏格列波糖为新一代α-葡萄糖苷酶抑制剂，是从放线菌培养液中发现的氨基糖类似物，口服后能竞争拮抗性的抑制肠道内双糖类水解，从而延缓了糖类的消化和吸收，以改善餐后高血糖。它不刺激胰岛素分泌，这点不同于磺脲类，与目前临床广泛使用的双胍类不同的是伏格列波糖延缓而不是抑制糖类的消化吸收，因此，它有独特的降血糖作用。伏格列波糖作为降血糖用药，有着严格的使用方法，必须在饭前口服，这样才能有效的控制饭后血糖水平。本专利技术是将其制备成分散片，主要目的是要达到在体内快速释放，最快限度的发挥药效，尽可能的缩短口服后到发挥药效这一段体内吸收时间，以达到最大限度的快速控制血糖的目的。可是，要想达到上述目的，所制备的分散片体外必须达到溶出快、溶出度高的要求。伏格列波糖为白色晶体或者结晶性粉末，本身水溶性很好，按照本领域技术人员公知的常识，水溶性药物其溶出度应该很容易解决，但是，对于伏格列波糖而言，似乎与上述理论相左，事实证明，对于伏格列波糖普通片剂，30分钟的体外溶出度也只有83％左右。天津市药品检验所的左文坚等人，在中国药学会2002年11月出版的学术年会论文集中对伏格列波糖片的溶出度方法进行了试验研究，试验结果为采用100ml磷酸盐缓冲液作为溶出介质，转速为40转/分钟，分别经10、30和60分钟取样测定，结果表明30分钟溶出度最低值为83％，最高为103％，片剂之间的溶出度差异很大，6片试验药30分钟的溶出度平均值为86％。上述实验证明，现有技术的伏格列波糖(普通片剂)在体外的溶出介质中，需要60分钟时才能全部溶出。如何解决伏格列波糖分散片的溶出度问题成为困扰业内的一道难题。
技术实现思路
众所周知，普通片的溶出度取样时间为30分钟，而分散片的取样时间只有15分钟，要想在更短的时间内获得更大的溶出度，是相当困难的。本领域的技术人员公知，采用一般的分散片的制备方法，只能保证产品的崩解，即分散均匀性；而对于溶出度几乎没有改变。而一般增加溶出度的制剂手段，也是针对一些难溶性药物成分的，而对于解决这种易溶性成分的溶出度问题，尤其是在短时间内，还没有相关的文献报道。这为本专利技术带来了意想不到的困难。本专利技术目的在于提供一种伏格列波糖分散片，使其能够在快速崩解的同时，还能够达到迅速溶出的效果。本专利技术提供了一种伏格列波糖分散片，其中该分散片包含伏格列波糖1份，稀释剂100～3000份，崩解剂50～1000份，以上份为重量份数。上述的伏格列波糖分散片优选还包含润滑剂4～80份和/或助流剂8～150份。上述的稀释剂选自乳糖，微晶纤维素，甘露醇，木糖醇，淀粉中至少一种或几种；该淀粉也包括可压性淀粉和预胶化淀粉。每个制剂单位含稀释剂100～3000份，优选200～2000份，更优选300～1500份。上述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠，纤维素和其衍生物以及其盐类或交联聚乙烯吡咯烷酮，优选羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮，更优选羧甲基淀粉钠和/或低取代羟丙基纤维素；每个制剂单位含崩解剂50～1000份，优选75～600份，更优选100～400份。崩解剂的加入方法包括内加法和外加法，此为本领域公知，在此不再赘述。在本专利技术的优选实施例中，还加入了助流剂和/或润滑剂，以进一步提高本品的溶出度，使其接近溶出完全。润滑剂的使用量为4～80份，优选10～60份，更优选20～40份；助流剂的使用量为8～150份，优选12.5～100份，更优选15～50份；助流剂选自微粉硅胶，润滑剂选自硬脂酸镁。粘合剂为极性溶剂，可以是水、不同浓度的乙醇溶液、聚维酮的水或者醇溶液、纤维素的水或者醇溶液。每个制剂单位含伏格列波糖为1.0mg～0.04mg，优选0.4mg～0.1mg，更优选0.2mg。为了研制出崩解度和溶出度均良好的伏格列波糖分散片，本专利技术人做了大量的筛选工作。首先采用加入超强能力的崩解剂，加快崩解时间的方法，以期待得到短时间内获得高溶出的效果。本专利技术分别采用了目前分散片领域最长使用的和效果最好的崩解剂如羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠；结果是崩解效果很好，基本上在10秒钟以内崩解完全，但是15分钟溶出度最高不超过50％。上述实验说明本领域公认可行的快速崩解无法解决伏格列波糖分散片的溶出度问题。其次，对原料进行研磨处理，将原料与水溶性稀释剂以及促进溶出的水溶性表面活性剂一起研磨，例如乳糖和十二烷基硫酸钠，以及制备固体分散体的聚乙二醇；压片后测定分散片的溶出度，15分钟溶出度最高不超过45％；说明本领域公认的水溶性辅料，甚至促溶出表面活性剂对解决伏格列波糖分散片的溶出度问题均没有任何实质性帮助。接下来，根据本领域公知常识，采用对原料进行粉碎处理，甚至超微粉碎，例如分别过200目筛和超微粉化(颗粒粒径均小于5μm)；压片后测定溶出度，15分钟溶出度最高不超过40％。说明减小颗粒粒度对于解决水溶性的伏格列波糖的分散片的溶出度难题也没有任何贡献和进展。最后将上述所有的有利因素予以排列组合以及合并，例如与水溶性辅料共同研磨后再加入强效崩解剂，超微粉碎后再加入强效崩解剂等等，无论如何排列组合以及怎样制备，伏格列波糖分散片15分钟的溶出度都很难超过50％，而且每片之间的溶出度差异很大，均匀性差，这一定程度上也解释了为何业内看好伏格列波糖分散片，科技发展到今天却至今没有伏格列波糖分散片市售。经过大量的试验，申请人发现，伏格列波糖在合成过程中的晶型为针状，成矩阵排列，这种晶型在遇到溶出介质以后，表现为缓慢溶解到溶液中，所以，无论制剂方面的工作作出多大的努力和改善，都难于满足短时间内获得高溶出的显著效果，这也是导致已经上市销售的伏格列波糖普通片在30分钟溶出度只有83％的主要原因。正因为如上所述，伏格列波糖的晶型为矩阵排列的针状，所以在遇到溶出介质以后才表现为缓慢溶解到溶液中。于是，申请人考虑到如果改变其晶型，可能对溶出有所改善；但是如果采用原料重结晶的操作，一方面本品的价格昂贵，重结晶后的收率即使再高也会有所损失，造成生产成本的大幅增加，加重企业的负担；另一方面，即使重结晶可行，一般的制剂厂家都没有合成的厂房设备，难于实现；即使以上条件全部满足，重结晶的具体工艺也要经过研究人员大量的探索性的试验工作，从小试到中试再到产业化，这个漫长的过程是制剂厂家以及广大患者无法等待的。而本专利技术所采用的方法，完全克服了上述看起来不可能解决的困难。这是一项大量的、超越常规的、卓有成效的试验工作，本专利技术人惊奇的发现，将伏格列波糖先溶解到适当的溶剂中，再将其溶液加入到所用辅料中，搅拌均匀，再加入适量溶剂或者粘合剂，制备软材后制粒，压片后可以在短时间内获得意想不到的的溶出度。溶解伏格列波糖的溶剂包括水和不同浓度的乙醇溶液。分析机理为将伏格列波糖溶解到溶剂中后，成分子状态；将其瞬间加入到大量的亲水性辅料中后，由于溶剂迅速扩散到辅料中，而使伏格列波糖马上处于无溶剂的固体状态，由于失去溶剂的过程太快，伏格列波糖分子间还来不及聚集就已经成为颗粒状极小的固体状态了，而且这种小颗粒是完全附着在亲水性的辅料表面上的；用这种方法制备的分散片在遇本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种伏格列波糖分散片，其中该分散片包含伏格列波糖１份，崩解剂５０～１０００份，稀释剂１００～３０００份；以上份为重量份数。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李建新，文艳秋，
申请(专利权)人：江苏晨牌药业有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]