本发明专利技术提供了用于治疗或预防骨退行性疾病的方法。治疗或预防的疾病包括，例如，骨质减少、骨软化、骨质疏松、骨髓瘤、骨营养不良、佩吉特病、成骨不全，和与慢性肾病、甲状旁腺机能亢进，和长期使用皮质类固醇相关的骨退行性疾病。本发明专利技术公开的方法包括向哺乳动物施用ＧＤＦ－９的抑制剂或ＢＭＰ－１５的抑制剂，所述抑制剂的量可有效的：（１）治疗或预防骨退行性疾病；（２）减慢骨破坏；（３）重建缺失的骨；（４）刺激新骨形成；和／或（５）维持骨量和／或骨质量。本发明专利技术还提供施用ＧＤＦ－９激动剂或ＢＭＰ－１５激动剂治疗特征为骨密度或骨量增加为特征的骨疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的
涉及GDF-9和BMP-15调节剂在骨疾病治疗中的应 用，例如骨质疏松、骨质减少、骨软化、骨营养不良和骨折。
技术介绍
转化生长因子-P (TGF-P )超家族的成员具有生理重要的生长调节 和形态发生特性(Kingsley等人，Genes Dev. 8:133-146 (1994); Hoodless 等人，Curr. Topics Microbiol. Immunol. 228:235-272 (1998))。近年，大量 的注意力集中在两个TGF- P超家族成员在卵巢功能和生育力中的作用 生长和分化因子-9 (GDF-9)和骨形态发生蛋白-15 ( BMP-15,也被称为 GDF-9b; McNatty等人，Reprod. 128:379-386 (2004); Juengel等人，Hum Reprod. Upd. 11 :144-161 (2005))。GDF-9在1993年首次被描述为在卵巢中特异性表达的TGF- P超家族 成员(McPherron等人,J. Biol. Chem. 268:3444-3449 (1993))。和TGF-P 家族的其他成员类似，GDF-9编码为由信号肽、原区域(proregion)和 C-端成熟区域组成的前肽原，所述C-端成熟区域通过属于弗林样 (furin-like)蛋白酶组中的一种胞内蛋白酶从前体肽切割而来。GDF-9 mRNA存在于卵泡发育的所有阶段的卵母细胞中，并且从初级卵泡阶段到 排卵后均表达(McPherron和Lee， J. Biol. Chem. 268: 3444-3449 (1993); McGrath等人，Mol. Endocrinol. 9:131 -136 (1995); Elvin等人，Mol. Endocrinol. 13:1035-1048 (1999))。缺乏GDF-9的雌性小鼠由于发育的卵 母细胞停滞在初级卵泡阶段而不育(Dong等人，Nature 383:531-535 (1996);Carabatsos et al.， Dev. Biol. 204: 373-384 (1998))。BMP-15,还称为GDF-9b，已发现是编码GDF-9同源物的X连锁基 因，并在成熟区域与GDF-9具有52。/。氨基酸同一性(Dube等人，Mol. Endocrinol. 12:1809-1817 (1998); Laitinen等人，Mech. Dev. 78:135-140 (1998))。虽然BMP-15的表达与GDF-9相同，但是，它却不能补偿在GDF-9 敲除小鼠中的GDF-9缺失。缺乏BMP-15的雌性小鼠是低生育力的，表现 为降低的每窝产仔数和每月窝数(Yan等人，Mol. Endocrinol. 15: 854-866 (2001))。在绵羊中，GDF-9和BMP-15对生育力都是关键的(Juengel等 人，Bio. Reprod. 67: 1777-1789 (2002))。在绵羊中天然发生的BMP-15突变 导致纯合雌性的不育。BMP-15在女性人类生育力中也扮演着关键性的角 色，因为BMP-15突变与妇女卵狄育不全相关(DiPasquale等人，Am. J. Hum. Genet. 75:106-111 (2004))。GDF-9和BMP-15在目前描述过的TGF- P家族成员中是独特的，它 们在成熟区域中缺乏七个特征性保守半胱氨酸残基的第四个(Dube等人， Mol. Endocrinol. 12:1809-1817 (1998); Laitinen等人，Mech. Dev. 78:135-140 (1998))。第四个半胱氨酸是特别重要的，因为它负责大多数 TGF-P家族成员成熟二聚体的亚基之间二硫键的形成。虽然GDF-9和 BMP-15缺乏该半胱氨酸，并且不形成共价连接的二聚体，研究发现GDF-9 和BMP-15均在体外可以形成同型二聚体和异型二聚体(Liao等人，J. Biol. Chem. 278:3713-3719 (2003); Liao等人，J. Biol. Chem. 279:17391-17396 (2004))。GDF-9和BMP-15的表达都主要局限在哺乳动物生长的卵泡的卵母细 胞内。与该表ii^莫式一致，在携带了这些基因突变的动物包括绵羊和小鼠 中，以及在用GDF-9和BMP-15肽免疫的绵羊中，在卵巢以外没有观察到 任何效果(Galloway等人，Nat. Genet. 25:279-283 (2000); Hanrahan等人， Biol. Reprod. 121 :843-852 (2004); Dong等人，Nature 383:531 -535 (1996); Yan等人，Mol. Endocrinal. 15:854-866 (2001 ); Juengel等人，Biol. Reprod. 70:557-561 (2004);和Elvin等人，Mol. Endocrinol. 13:1018-1034 (1999))。因此，这些因子被认为是具有低非卵巢副作用风险的控制生育力的吸引人 的靶，包括用于开发雌性不育的新型临床治疗，用于开发女性的新型非类 固醇避孕剂，和用于在农业生产中调节生育力(见例如，美国专利号6，030，617 )。虽然主要分布在卵巢，在非卵巢组织中也观察到了 GDF-9和BMP-15 的表达，包括垂体和睾丸(Fitzpatrick等人，Endocrinol. 139:2571-2578 (1998); Aalto細等人，J. Clin. Endocrinol. Metab. 84:2744-2750 (1999); Eckery等人，Mol. Cell. Endocrinol. 192:115-126 (2002); Otsuka和 Shimasaki， Endocrinol. 143:4938-4941 (2002))。然而，由于这些蛋白质的 表达主要局限于卵巢，GDF-9和BMP-15的非繁殖性功能和应用没有得到 太多关注。多种病症与骨的缺失相关，特别是在老年人和/或闭经后的妇女中。例 如，骨质疏松是以骨骼骨量和矿物质密度降低，骨的结构破坏，并且相应 的骨易碎性和骨折倾向增加为特征的使人虚弱的疾病。临床骨质减少发生 在人的骨质疏松之前，是在美国约2500万人口中出现的病症。在整个成年生活中，通过骨形成和再吸收的成对过程，骨持续的经历 着更新。骨的再吸收是由骨再吸收细胞，破骨细胞介导的，破骨细胞是由 单核吞噬细胞形成的。取代失去的骨的新骨是由骨形成细胞，成骨细胞沉 积的，成骨细胞是由间充质基质细胞形成的。参与改建过程的多种其他细 胞类型被全身性因子(例如，激素、淋巴因子、生长因子和维生素)和局 部因子(例如，细胞因子、黏附分子、淋巴因子和生长因子)严密的控制。 骨改建过程的正确时空协调对于骨量和完整性的维持是关键的。多种骨退 行性疾病与骨改建循环的失衡有关，导致骨量的异常缺失(骨质减少)，包 括代谢性骨疾病，例如骨质疏松、骨增殖(骨软化)、骨营养不良和佩吉特 氏病(Paget，s disease )。目前可用于骨质疏^^治疗本文档来自技高网...
【技术保护点】
在哺乳动物中治疗或预防骨疾病的方法，所述方法包括在一段时间内向需要的哺乳动物施用一定量的ＧＤＦ－９或ＢＭＰ－１５的调节剂，所述施用的量和时间足以治疗或预防骨疾病。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：ES舍恩，FJ贝克斯三世，YP卡罗迪，VM谢纳苏库基，MV钱加瓦拉，A巴帕特，PE史蒂维斯，GS科普夫，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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