制造多孔琼脂糖珠粒的方法及装置制造方法及图纸

本发明专利技术涉及用于形成琼脂糖珠粒或带芯核的琼脂糖珠粒的方法及装置。该方法涉及在合适的液体中溶解／熔化琼脂糖；将其与疏水液体混合形成乳液，并使该乳液保持在温度等于或高于琼脂糖凝胶化点的温度；使其通过静态混合器产生琼脂糖小滴，并在疏水液体的第二浴器中固化琼脂糖小滴。然后可以对珠粒进行洗涤、使用或进一步处理以交联琼脂糖，和／或将各种官能加到琼脂糖上。固化琼脂糖小滴的另一种方法是在物料出静态混合器后使用换热器对其进行连续冷却。类似的方法可用于“带芯核的”珠粒，除了在进入第一疏水液体之前将优选以珠粒形式的芯核引入琼脂糖中，以便所述琼脂糖在芯核上形成涂层。类似的方法，无论对于琼脂糖珠粒（无论是本方法还是其它方法制造的）还是带芯核的琼脂糖（无论是本方法还是其它方法制造的），可被用来将多个琼脂糖层加到已有的珠粒上。还公开了运行该方法的装置。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制造多孔琼脂糖珠粒的方法及装置。更具体而言，本专利技术涉及制造均质的或带芯核的多孔琼脂糖珠粒的连续方法及装置。
技术介绍
琼脂糖珠粒是最常见的色谱介质基体。琼脂糖珠粒是一种理想的基体，因为它具有非特定吸收性、亲水性、对酸、碱和溶剂的强的化学耐受性和高孔隙率，并且富含可交联和官能化的OH基团。大多数离子交换和亲合填充床介质都是基于琼脂糖珠粒。另一类介质是外表带琼脂糖涂层的颗粒。这些颗粒适用于流化床，因为这些颗粒的密度必须控制到能抵消流化流动的浮力。制造琼脂糖珠粒的最常见方法是通过在搅拌容器中使水成液和疏水液体接触。均质和带芯核的珠粒都可以使用间歇法制造。在均质珠粒的情况下，琼脂糖固体溶解在加热到约90℃的水中。然后将经加热的溶液倒入搅拌容器中的热的疏水液体中。所述疏水液体可以是诸如甲苯或矿物油的溶剂。由于两种流体不能混合，连续的搅拌将这两种液体变成乳液，其中琼脂糖溶液以小滴的形式悬浮在疏水流体中。通常，加入可溶解于疏水液体中的表面活性剂以稳定小滴，使其不会聚结为更大的小滴。然后冷却乳液使琼脂糖珠粒形成凝胶。其后对固体进行洗涤和筛分，变窄分布至可用的范围内。US 4,971,833和US 5,866,006使用相同的方法制造带芯核的珠粒。唯一的差别是在与疏水液体混合前将芯核与琼脂糖溶液混合。搅拌使芯核和琼脂糖溶液的团聚体分散成更小的单元。在5～10分钟的驻留时间后，通常在约30分钟的时间内逐渐冷却溶液，使琼脂糖溶液固化成凝胶。然后对固体进行洗涤并筛分，变窄分布至可用的范围内。对于均质珠粒而言，间歇法的局限是生产量。为了使琼脂糖形成为小滴，疏水相的体积必须至少为琼脂糖溶液体积的3-1。例如，为了制造500L的珠粒，容器必须装有总体积为2000L的溶剂和琼脂糖溶液。在大的操作中，使用几千加仑容积的反应器并非不常见。这样的大容器的加热和冷却时间要长得多。此外，即使在最佳的设置下，珠粒大小的分布也宽，还会产生小的单个的芯核。还有，搅拌容器内的混合本来就是一种统计的方法。每个珠粒都有其自身的路径，每个都有不同的剪切历史。由于这些不一致性，所产生的珠粒在大小和/或涂层厚度等方面具有极其不同的特性。大多数专利描述了实验室规模的方法，在这些方法中，加热和冷却的整个过程发生在30分钟内。在实际的大规模生产中，所述过程的时间可能长得多。此外，由于大多数时间里使用了如甲苯等可燃溶剂，设备和设施的防爆可能会变得十分昂贵。使用该方法生产带芯核的珠粒还存在其它问题。在混合容器中剪切力不均匀。在容器的死角，剪切力不足以打碎芯核，从而产生多芯核的团聚体。然而，如果搅拌速度过高，搅拌桨附近的剪切力会使琼脂糖溶液部分和/或完全脱离芯核。因此，通常混合容器的单芯核珠粒的产量低。大多数的珠粒具有两个或更多的芯核。流化床可能要求有大量的芯核以增加其密度、控制其在床内的运动，参见US6,428,707，而对于最终目的是控制扩散路径和刚性的填充床色谱而言，这并非是优选的类型。需要使用真正的连续方法来生产珠粒，以代替大容量的间歇方法。虽然对间歇的琼脂糖加工方法有广泛的研究和记载，但未见专利和文献提及连续的加工方法。因此，极其需要开发一种高产量的、高单芯核收率的、连续的、不需要防爆设备的、大小紧凑的、并且建造和操作费用不昂贵的方法。为进一步提供灵活性，还要求使用同一种方法就既可以生产均质的珠粒，又可以生产带芯核的珠粒。本专利技术提供了这样的方法。
技术实现思路
本专利技术涉及一种形成琼脂糖珠粒或带芯核的琼脂糖珠粒的方法及装置。该方法涉及在合适的液体中溶解/熔化琼脂糖；使其与含有用于稳定油包水型乳液的乳化剂的疏水液体混合，形成乳液，并在等于或高于琼脂糖凝胶化点的温度下保持该乳液；使其通过静态混合器以产生琼脂糖小滴；并在疏水液体的第二浴器中固化琼脂糖小滴。固化琼脂糖小滴的另一种方法是在物料出静态混合器后使用换热器对其进行连续冷却。然后可以对珠粒进行洗涤和使用，或进一步处理以交联琼脂糖，和/或添加种官能到琼脂糖上。类似的方法可用于“带芯核的”珠粒，除了在琼脂糖进入第一疏水液体之前将优选为珠粒形式的芯核引入，以便在所述芯核上由琼脂糖形成涂层。无论是对于琼脂糖珠粒(通过本方法或其它方法)还是带芯核的琼脂糖(通过本方法或其它方法)，类似的方法可以用来将多层琼脂糖加到已有的珠粒上。根据本方法制造珠粒的装置包括优选全部一列式布置的琼脂糖凝胶化罐、第一浴器、一个或多个静态混合器和第二浴器，并且优选全部都彼此流体连通，以便产生连续的过程。另一种装置可以用换热器至少替代第二浴器，以便在琼脂糖珠粒离开静态混合器时对其进行冷却。或者，两个浴器都可以用换热器替代，第一换热器用来加热乳液并保持琼脂糖在温度等于或高于凝胶化点，第二换热器用来冷却通过静态混合器形成的琼脂糖珠粒，使琼脂糖形成凝胶，并形成珠粒或根据情况在芯核上形成涂层。另一个实施方案用第一换热器形成琼脂糖溶液，用第二换热器形成含乳化剂或表面活性剂的经加热的第一液体，用静态混合器接受所述第一和第二换热器的液体以形成乳液，并形成琼脂糖小滴，用第三换热器接受琼脂糖小滴和疏水液体，并将它们冷却到低于琼脂糖的凝胶化点，以使所述琼脂糖形成均质的珠粒或涂敷有琼脂糖的带芯核珠粒。另一个实施方案用第一换热器形成琼脂糖溶液，用第二换热器形成含乳化剂或表面活性剂的经加热的第一液体，用第一静态混合器接受所述第一和第二换热器的液体而形成乳液，用第二静态混合器接受所述乳液，形成琼脂糖小滴，用第三换热器接受琼脂糖小滴，并在低于琼脂糖凝胶化点的第二液体中将其冷却，以使所述琼脂糖形成均质的珠粒或涂敷有琼脂糖的带芯核珠粒。尤其是均质珠粒的本方法珠粒的一个应用是作为填充床色谱介质。本方法制造的带芯核珠粒的一个应用是用于流化床或磁性床。这些带芯核珠粒的另一个应用是提供刚性并且控制填充床介质的传质路径。刚性介质可装填得更高，因此可得到更高的吸收或交换能力。通过缩短扩散路径，所述凝胶使用时的效率可以比均质珠粒高得多。在某些操作条件下，带芯核珠粒可以产生更尖的洗脱峰并减少缓冲液消耗。本专利技术的一个目的是提供用于制造琼脂糖珠粒的方法，其包括a.将琼脂糖加入水溶液中；b.将溶液加热到高于琼脂糖凝胶化点的温度；c.将经加热的溶液加入被加热到温度等于或高于所述溶液温度的第一疏水液体和乳化剂中，形成具有连续相和不连续相的乳液，其中疏水液体和乳化剂为连续相，琼脂糖溶液为不连续相；d.泵送乳液经过静态混合器，产生琼脂糖小滴；e.使小滴流入被冷却到温度低于琼脂糖凝胶化点温度的第二疏水液体中，使琼脂糖小滴凝胶成珠粒；以及f.将琼脂糖珠粒与疏水液体分离开。本专利技术更进一步的目的是提供制造琼脂糖珠粒的方法，其包括g.将琼脂糖和大量的带芯核珠粒加入水溶液中；h.将溶液加热到高于琼脂糖凝胶化点的温度；i.将经加热的溶液加入被加热到温度等于或高于溶液温度的第一疏水液体和乳化剂中，形成具有连续相和不连续相的乳液，其中疏水液体和乳化剂为连续相，琼脂糖溶液为不连续相；j.泵送乳液经过静态混合器产生琼脂糖小滴；k.使小滴流入被冷却到温度低于琼脂糖凝胶化点温度的第二疏水液体中，使琼脂糖小滴凝胶成珠粒；并且l.将琼脂糖珠粒与疏水液体分离开。本专利技术的另一目的是用于制造琼脂糖珠粒的方法，其包括(a)将琼脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制造琼脂糖珠粒的方法，其包括：（ａ）将琼脂糖加入水溶液中；（ｂ）将所述溶液加热到高于琼脂糖凝胶化点的温度；（ｃ）将经加热的溶液加入含有乳化剂的第一疏水液体中，其中所述液体被加热到温度等于或高于所述溶液温度下，以形成具有连续相和不连续相的乳液，其中疏水液体为连续相，琼脂糖溶液为不连续相；（ｄ）使所述乳液流过静态混合器，形成琼脂糖小滴；（ｅ）将所述小滴加入被冷却到温度低于琼脂糖凝胶化点温度的第二疏水液体中，使琼脂糖小滴凝胶成珠粒；以及（ｆ）从第二液体回收琼脂糖珠粒。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：程国顺，森蒂库马尔拉马斯瓦米，卞南英，布赖恩加贡，乔奎因乌马纳，尼尔P索伊斯，
申请(专利权)人：米利波尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]