局部缺血病治疗剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） ＊＊＊ （Ⅱ） 由式（Ⅰ）所表示的化合物：其中，例如Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各代表氢原子；Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］各代表取代或未取代的低级烷基；Ａ代表示由式（Ⅱ）表示的基团：其中，例如，Ｒ↓［５］代表氢原子；并且ｎ代表整数２－６，或其可能的立体异构体，光学异构体及其可药用盐具有抑制活性氧产生和细胞内钙浓度增加的作用，并因此可用作局部缺血病的治疗剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及局部缺血病的预防剂或治疗剂和抗高血压剂，它们包含由通式(1)所表示的化合物，其可药用盐，其立体异构体或光学异构体作为活性组分，该活性组分除了具有血管舒张作用(钙拮抗)外，具有钙超载抑制作用和脂质过氧化抑制作用。本专利技术背景由局部缺血引起的细胞损害主要分为两个过程(1)在局部缺血过程中，在供氧不足情况下，由细胞内ATP水平减少或细胞内钙浓度的增加等引起的损害和(2)在疾病缺血后，当血管再灌注或恢复后，由钙流入增加或游离基产生等引起的损害(Yoshiwara，et al.，Metabolism anddisease，29，379(1992))。典型的局部缺血病包括通过PTCA/PTCR/CABG等治疗后，由冠状动脉再灌注引起的心血管疾病如变异型心绞痛，不稳定型心绞痛，心肌梗塞和心律失常或脑血管疾病如暂时性脑缺血发作，脑外伤和脑外科手术后遗症。在治疗变异型或不稳定型心绞痛中，使用硝基化合物，如硝酸甘油和nicorandil和钙拮抗剂，如合心爽，硝苯吡啶和维拉帕米尔，并且对于由PTCA/PTCR/CABG等治疗后引起的心肌梗塞或冠状动脉再灌注损害来说，使用5-脂肪氧化酶抑制剂或游离基清除剂。作为局部缺血性脑血管病的预防剂或治疗剂，曾经研究和使用了甘油(已注册的商标名)，ozagrel，nizofenone，ticlopidine，nicaraven等，其想法是在脑血管事件急性期，减少脑水肿或脑血管痉挛的发生。在慢性期，为了增加血流或改善未受局部缺血侵害组织的代谢状态，使用脑循环促进剂，如钙拮抗剂，其实例为尼卡地平，脑益嗪和氟苯桂嗪，具有促进代谢作用的脑循环促进剂，如vinpocetine，麦角溴烟酯，己酮可可碱和苄哌酚醇，或脑代谢激活剂，如idenbenone，GABA，和calcium hopantenate。为了寻找良好的预防或治疗局部缺血病预防剂或治疗剂和抗高血压剂，所述药物能够抑制作为引起局部缺血病和高血压主要原因的活性氧产生和细胞内钙浓度增加，本专利技术者进行了大量研究，合成了由式(I)表示的化合物并且发现这些化合物同时表现血管舒张活性(钙拮抗剂)，脂质过氧化抑制作用和钙超载抑制作用，并且它们是有效的局部缺血病预防剂或治疗剂和抗高血压剂。基于该发现完成本专利技术。本专利技术公开本专利技术提供局部缺血治疗剂，其特点是它包含由通式(I)所表示的化合物，或其可药用盐，或其可能的立体异构体或光学异构体作为活性组分 其中R1代表氢原子，羟基，具有1-9个碳原子的酰氧基或具有1-6个碳原子的低级烷氧基；R2和R3可以是相同的或不同的，它们各代表氢原子，羟基，卤素，具有1-6个碳原子的低级烷基或具有1-6个碳原子的低级烷氧基；R4代表氢原子，具有1-6个碳原子的低级烷基；A代表由式(II)表示的片断 其中R5代表氢原子，具有1-6个碳原子的取代或未取代低级烷基，具有1-6个碳原子的取代或未取代低级链烯基，具有1-6个碳原子的取代或未取代烷氧基，取代或未取代芳基或者取代或未取代杂环基，或者R5形成含两个或多个氧原子或硫原子的5-或6-元环，在该状态下，R5所连结的碳原子是螺原子；或者由式(III)表示的片断B (III)其中B代表选自由式(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VII)，(IX)，(X)，(XI)，(XII)，(XIII)，(XIV)，(XV)和(XVI)表示的片断 R6和R7可以是相同的或不同的，它们各代表氢原子，具有1-6个碳原子的取代或未取代低级烷基，具有1-6个碳原子的取代或未取代低级链烯基，取代或未取代芳基或者取代或未取代杂环基，假设，R6和R7不同时代表甲基，或者R6和R7连结在一起形成取代或未取代的环，该环可以是稠合的环；并且n代表整数2，3，4，5，或6。在由通式(I)表示的化合物中，可存在于具有1-6个碳原子的低级烷基，具有1-6个碳原子的低级链烯基，具有1-6个碳原子的烷氧基，芳基或者杂环基上的取代基的实例包括卤素原子如氯和溴原子；羟基；羧基；烷氧基羰基如甲氧基羰基和乙氧基羰基；氨基甲酰基如N，N-二甲基氨基甲酰基；烷氧基如甲氧基和乙氧基；苯氧基如3，4-亚甲基二氧基苯氧基3，4，5-三甲氧基苯氧基，3，4-二甲氧基苯氧基和4-甲氧基苯氧基；和苯基如3，4-亚甲基二氧基苯基和4-甲氧基苯基。详细说明绘1描述的是说明实施例71化合物和合心爽对CaCl2诱导的离体鼠胸主动脉收缩抑制作用图。图2描述的是说明实施例71化合物和合心爽对3，4-二氨基吡啶诱导的离体狗冠状动脉节律收缩作用图。图3描述的是说明实施例71化合物和合心爽对麻醉开胸狗平均血压(MBP)，心率(HR)，冠状动脉血流(CBF)，和最大左室压一级导数(max.Lvdp/dt)作用图。图4描述的是说明实施例26化合物和合心爽对由鼠冠状动脉结扎/再灌注诱导的心律失常作用图。实现本专利技术的最佳方案提供本专利技术治疗的局部缺血病的实例包括局部缺血性心脏病和局部缺血性脑血管病。本文所使用的术语“治疗局部缺血的药物”指预防和/或治疗这些疾病的药物。本专利技术局部缺血性心脏病的治疗剂包括心绞痛治疗剂，抗高血压剂，抗心律失常剂，冠状动脉血管扩张剂和心肌梗塞预防剂。本专利技术局部缺血性脑血管病治疗剂包括脑梗塞治疗剂，脑循环促进剂和脑保护剂。由通式(I)表示的化合物的可药用盐包括那些与无机酸如盐酸，硫酸，硝酸，氢溴酸和氢碘酸形成的盐；那些与有机酸如甲酸，乙酸，草酸，酒石酸和富马酸形成的盐；那些与碱金属如钠和钾形成的盐；那些与碱土金属如钙和镁形成的盐，但是该盐不限制于上述实例，只要它们是可药用盐。本专利技术化合物或其可药用盐可以口服或非肠道给予，其剂型可以为与适宜的赋形剂，佐剂，润滑剂，防腐剂，崩解剂，缓冲剂，粘合剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，着色剂，矫味剂或芳香剂等等一起配制的片剂，颗粒剂，subtilized颗粒剂，粉剂，胶囊剂，糖浆剂，酏剂，悬浮液，乳剂或注射液。本专利技术化合物或其可药用盐的剂量将依赖于病人的身体素质，年龄和健康状况，以及疾病的严重性和患病时间而变化。优选每日剂量为0.1-200mg/体重。然而，有时即使以均匀的剂量给药，某特定病人的药物血浓度变化也很大，因此，通过监测血药浓度来测定某治疗病人最佳药物剂量是理想化的。就口服给药剂型而言，适用于作为载体的赋形剂实例包括乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉及其衍生物，如马铃薯淀粉和玉米淀粉，纤维素衍生物和明胶。载体可以与润滑剂如硬脂酸镁，聚乙二醇或其它聚乙二醇一起使用。通过常规方法，可将这些物质与本专利技术化合物或其可药用盐的混合物形成颗粒剂，片剂，胶囊剂等等。在制备含水剂型时，可将有效量的活性组分溶解在注射用水中，并且如果需要，可加入抗氧剂，稳定剂，助溶剂，缓冲剂，防腐剂等等。溶液配制完成后，可用常规方法过滤，配药和密封，然后通过高压蒸汽或热空气灭菌法灭菌来制备可注射制剂。在制备冻干剂型时，可将活性组分的可注射水溶液冻干。或者，可将容易冻干的赋形剂，如糖类或糖醇如甘露糖醇，肌醇，乳糖，麦芽糖或蔗糖，或者甘氨酸等等加到活性组分的溶液中，然后将其冻干。通过下列方法A-Q，可制备由通式(I)表示的混合物。方法A 在方法A本文档来自技高网...

【技术保护点】
局部缺血病治疗剂，其特点是包含由通式（Ⅰ）所表示的化合物，或其可药用盐，或其可能的立体异构体或光学异构体作为活性组分：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］代表氢原子，羟基，具有１－９个碳原子的酰氧基或具有１－６个碳原子的低级烷氧基；Ｒ↓［２ ］和Ｒ↓［３］可以是相同的或不同的，它们各代表氢原子，羟基，卤素，具有１－６个碳原子的低级烷基或具有１－６个碳原子的低级烷氧基；Ｒ↓［４］代表氢原子，具有１－６个碳原子的低级烷基；Ａ代表由式（Ⅱ）表示的片断：＊＊＊ （Ⅱ）其中Ｒ↓［ ５］代表氢原子，具有１－６个碳原子的取代或未取代低级烷基，具有１－６个碳原子的取代或未取代低级链烯基，具有１－６个碳原子的取代或未取代烷氧基，取代或未取代芳基或者取代或未取代杂环基，或者含两个或多个氧原子或硫原子的５－或６－元环，在该状态下，Ｒ↓［５］所连结的碳原子是螺原子；或者由式（Ⅲ）表示的片断：Ｂ （Ⅲ）其中Ｂ代表选自由式（Ⅳ），（Ⅴ），（Ⅵ），（Ⅶ），（Ⅷ），（Ⅸ），（Ⅹ），（Ⅺ），（Ⅻ），（ⅩⅢ），（ⅩⅣ），（ⅩⅤ）和（ⅩⅥ）表示的片断：＊＊＊Ｒ↓［ ６］和Ｒ↓［７］可以是相同的或不同的，它们各代表氢原子，具有１－６个碳原子的取代或未取代低级烷基，具有１－６个碳原子的取代或未取代低级链烯基，取代或未取代芳基或者取代或未取代杂环基，下列情况除外，即Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］同时代表甲基，或者Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］连结在一起形成取代或未取代的环，该环可以是稠合的环；并且ｎ代表整数２，３，４，５，或６。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：田村和彦，铃木好幸，秋间通丘，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]