用于口服的磷酸盐结合聚合物制造技术

本发明专利技术提供从肠胃道中去除磷酸盐的磷酸盐结合聚合物，该聚合物可用于口服，并适用于治疗血磷酸盐过多症。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的
技术介绍
本专利技术涉及用于口服的磷酸盐结合聚合物。肾功能不良、甲状旁腺机能减退或具某些其他疾病症状的人通常患有血磷酸盐过多症，即指血清磷酸盐超过6m/gdL。血磷酸盐过多症易引起钙和磷的代谢异常，其常见症状为关结、肺和眼睛的异常钙化，长时间的血磷酸盐过多症尤其会发生上述情况。降低血清磷酸盐地医疗努力包括透析、降低磷酸盐摄取量以及口服不溶性磷酸盐结合剂以降低肠胃道吸收。透析和降低磷酸盐摄取一般不足以适当的扭转血磷酸盐过多症。因此，对这些病人的常规用药是磷酸盐结合剂。磷酸盐结合剂包括钙盐和铝盐或者诸如离子交换树脂的有机聚合物。钙盐一直被广泛地用于结合肠道磷酸盐及并避免其吸收。经消化的钙与磷酸盐结合形成不溶性磷酸钙盐，诸如Ca3(PO4)2、CaHPO4或Ca(H2PO4)2。不同类型的钙盐，包括碳酸钙、醋酸钙(例如药用的“PhosLo”)、柠檬酸钙、藻酸钙以及酮酸盐都已被用于结合磷酸盐。所有上述治疗剂的主要问题都是因吸收高量被消化的钙而常发生高钙血症。高钙血症会引起严重的副作用，诸如心律不整、肾衰竭以及皮肤和内脏的钙化。以钙基磷酸盐结合剂进行治疗期间，经常检测血清钙浓度是必须的。铝基磷酸盐结合剂(诸如氢氧化铝凝胶“Amphojel”也已被用于治疗血磷酸盐过多症。这些化合物与肠道磷酸盐复合形成高度难溶性磷酸铝，被结合的磷酸盐不再被病人所吸收。长期使用铝凝胶易使铝沉积，常引起铝中毒，伴随例如脑病、软骨病以及肌病的症状。已用于结合磷酸盐的有机聚合物一般是离子交换树脂，经过测试的包括氯化物形式的Dowex阴离子交换树脂，例如XF 43311、XY 40013、XF 43254、XY 40011以及XY 40012。这些树脂在治疗血磷酸盐过多症上具有多种缺点，包括结合效率不佳，需要使用高剂量以显著地降低被吸收的磷酸盐。除此之外，该离子交换树脂还结合胆盐。本专利技术概述一般而言，本专利技术的特征是通过离子交换从病人身上去除磷酸盐的方法，包括口服有效治疗量的组合物，该组合物含至少一种消化后不具毒性且具稳定性的磷酸盐结合聚合物。本专利技术的聚合物可与交联剂交联。优选交联剂的实例包括表氯醇、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1，2-乙二醇二缩水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀酰氯、二甲基琥珀酸酯、甲苯二异氰酸酯、丙烯酰氯以及苯四酸二酐。交联剂的存在量范围为约0.5至约78％重量，较佳为约2至约20％重量。“不具毒性”意指消化有效治疗量后，释放入人体的聚合物或任何经离子交换产生的离子均不致有害人体。“稳定”意指消化有效治疗量后，该聚合物不致溶解或分解成有潜在危害性的副产物，且其几乎完整地留存并将结合的磷酸盐运出体外。“有效治疗量”意指对病人给药后能降低血清磷酸盐的组合物量。在一方面而言，本专利技术的聚合物的特征为具有下式的重复单元或其共聚物 (1)其中n为整数，且每个R独立地为H或低级烷基(例如具有1至5个碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5个碳原子者，诸如乙基氨基)或芳基(例如苯基)。在第二方面而言，本专利技术的聚合物的特征为具有下式的重复单元或其共聚物 (2)其中n为整数，每个R独立地为氢或低级烷基(例如具有1至5个碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5个碳原子者，诸如乙基氨基)或芳基(例如苯基)，而且每个X-是可离子交换的负性电荷相反离子。根据本专利技术第二方面的共聚物的实例之一的特征为具有下式第一重复单元 (2)其中n为整数，每个R独立地为氢或低级烷基(例如具有1至5个碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5个碳原子者，诸如乙基氨基)或芳基(例如苯基)，且每个X-为可离子交换的负性电荷相反离子]，而进一步特征为具有下式的第二重复单元 (3)其中每个n独立地为一整数，而每个R独立地为氢或低级烷基(例如具有包括1至5个碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5个碳原子者，诸如乙基氨基者)或芳基(例如苯基)。在第四方面而言，本专利技术聚合物的特征为具有下式的重复单元或其共聚物 (4)其中n为整数，而R为氢或低级烷基(例如具有包括1至5个碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5个碳原子者，诸如乙基氨基)或芳基(例如苯基)。根据本专利技术第二方面的共聚物之一的实例以具有下式的重复单元为特征 (4)其中n为整数，而R为氢或低级烷基(例如具有包括1至5个碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5个碳原子者，诸如乙基氨基)或芳基(例如苯基)；且其进一步特征为具有下式重复单元 (5)其中每个n独立地为一整数，而每一R为氢或低级烷基(例如具有包括1至5个碳原子者)、烷基氨基(例如具有包括1至5个碳原子者，诸如乙基氨基)或芳基(例如苯基)。在第五方面而言，本专利技术聚合物的特征为具有下式的重复单元或其共聚物 (6)其中n为整数，每个R1和R2独立地为氢或低级烷基(例如具有包括1至5个碳原子者)以及烷基氨基(例如具有包括1至5个碳原子者，例如乙基氨基)或芳基(例如苯基)；且每个X-为具可交换负性电荷的相反离子。在根据本专利技术第五方面的一个优选聚合物中，其中至少一个R基团是氢。在第六方面而言，本专利技术聚合物的特征为具有下式重复单元或其共聚物 (7)其中n为整数，每个R1和R2独立地为氢、含1至20个碳原子的烷基、烷基氨基(例如具有1至5个碳原子者，诸如乙基氨基)或含5至12个碳原子的芳基(例如苯基)。在第七方面而言，本专利技术聚合物的特征为具有下式重复单元或其共聚物 (8)其中n为整数，而每一R1、R2或R3独立地为氢、含1至20个碳原子的烷基、烷基氨基(例如具有1至5个碳原子者，诸如乙基氨基)或含5至12个碳原子的芳基(例如苯基)，且每一X-为具可交换负性电荷的相反离子。在每一方面中，该具负性电荷的相反离子可为有机离子、无机离子或其混合物。适用于本专利技术的无机离子包括卤化物(特别是氯化物)、磷酸盐、亚磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢氧化物、硝酸盐、过硫酸盐、亚硫酸盐以及硫化物。适当的有机离子包括乙酸酯、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、二氢柠檬酸盐、柠檬酸氢盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、牛胆酸盐以及胆汁酸盐。本专利技术提供对降低血清磷酸盐量的有效治疗，其于胃肠道中结合磷酸盐但不增加不利于医疗的物质的吸收，特别是钙或铝。本专利技术的其他特征和优点在参阅以下最佳实施例的描述及申请专利范围后将更为明了。本专利技术的最佳实施例优选的聚合物具有在专利技术概述中所描述的结构。该聚合物优选经交联者，在某些情况下于聚合过程中在反应混合物中添加交联剂使之交联。适当交联剂的实例有二丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯(例如乙二醇二丙烯酸酯、丙二醇二丙烯酸酯、丁二醇二丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、丙二醇二甲基丙烯酸酯、丁二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯)、亚甲基双丙烯酰胺、亚甲基双甲基丙烯酰胺、乙烯基双丙烯酰胺、表氯醇、甲苯二异氰酸酯、乙烯基双甲基丙烯酰胺、亚乙基双丙烯酰胺、二乙烯基苯、双酚A二甲基丙烯酸酯、双酚A二丙烯酸酯、1，4-丁烷二醇二缩水甘油醚、1，2-乙烷二醇二缩水甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀二氯、琥珀酸二甲酯、丙烯酰氯或苯四酸二酐。交联剂的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以离子交换对患者进行去除磷酸盐的方法，该方法包括对患者口服给以有效治疗量的组合物，所述组合物包括至少一种以具有下式重复单元为特征的聚合物或其共聚物： ＊＊＊ （１） 其中ｎ为整数，且每一Ｒ独立地为氢或低级烷基、烷基氨基或芳基，所述聚合物一旦消化后稳定且不具毒性。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂芬雷多霍尔姆斯法利，亨利W曼德维尔三世，乔治麦克林怀特塞茨，
申请(专利权)人：吉尔特药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]