抑制5α-还原酶活性的方法和组合物技术

一种组合物，它包含有在可供药用的赋形剂中的脂肪酸或儿茶素组合物和睾酮的组合物。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
1.专利技术的背景本专利技术为继续1995年5月16日美国专利08/442055的部份连续申请案，该案又为1992年7月1日美国专利第07/904,443号专利申请案之部分连续申请案，该案又为1992年5月27日美国专利第07/889,589号专利申请案之部分连续申请案，公开的全部文件及图表并入此处以供参考。基於美国国立卫生研究院授予的第DK41670号对本案的赞助，美国政府拥有本专利技术的某些权利。1.1.专利技术的领域本专利技术一般关於通过调整5α-还原酶(5-AR)的活性以调节雄性激素及其他的甾体激素作用的化合物、组合物及方法。更特定言之，本专利技术是关於这些化合物的使用，以治疗由于细胞或器官中不正常的雄激素的作用所造成的疾病。本专利技术也涉及天然及合成的脂肪酸及儿茶素的使用，特别是多不饱和脂肪酸及其衍生物和表儿茶素五倍子酸酯，作为5α-还原酶抑制剂和作为治疗剂。1.2.相关技术的描述医学界所知的雄性激素的使用包括，举例来说，性腺机能减退及贫血的治疗(Synder，1984；Mooradian et al，1987)。在运动员中滥用雄激素以提高成绩已被广为人知(Strauss and Yesalis，1991)。也知道雄性激素可以促进良性前列腺增生(BPH)(Wilson，1980)，前列腺癌(Huggins and Hodges，1940)，秃头(Hamilton，1942)，痤疮(Pochi，1990)，多毛症，及皮脂溢(Hammerstein et al，1983；Moguilewsky and Bouton，1988)的发展。病理证据显示在美国大约有70％年龄在50岁以上的男性有BPH(Carter and Coffey，1990)。前列腺癌是美国男人癌症死亡的第二主要原因(Silverberg andLubera，1990；Gittes，1991)。男性模式的秃头在易受遗传影响的男人中能在十几岁时即开始，据估计其出现在年龄30的高加索男人的比率为30％，在年龄40的高加索男人为40％，在年龄50的高加索男人为50％。痤疮是医生最常见的皮肤疾病(Pochi，1990)而且影响至少85％的青少年。在女性，多毛症是过多雄性激素作用的证明之一(Ehrmann and Rosenfield，1990)。卵巢及肾上腺是妇女中雄性激素主要的来源。1.2.1睾酮和5α-二氢睾酮(5α-DHT)之作用差别在男性，血液中主要循环的雄性激素为睾酮。血液中约98％的睾酮和血清蛋白结合(与性、甾体结合球蛋白高亲和地结合以及与白蛋白低亲和的结合)，只有1-2％为游离形式(Liao and Fang，1969)。白蛋白结合的睾酮，该结合为易於可逆，而其游离形式被认为具生物有效性，约占全部睾酮的50％。睾酮显然是以扩散方式进入靶细胞。在前列腺、精囊、皮肤及一些其他靶器官中，它可被NADPH-依赖的5α-还原酶转变为更活泼的代谢物5α-DHT。然后5α-DHT在靶器官中与雄性激素受体(AR)结合(Anderson and Liao，1968；Bruchovskyand Wilson，1968；Liao，1975)。5α-DHT受体复合物与基因组的特异性部位结合以调节基因活性(Liao et al.，1989)。睾酮似乎与相同的AR结合，但它比5α-DHT具较低的亲和性。在组织中如肌肉及睾丸，那儿的5α-还原酶的活性低，睾酮可能是较为活泼的雄性激素。在不同的雄性激素反应组织中睾酮和5α-DHT活性间的差异，还由于发现5α-还原酶缺乏的病人而得到进一步的启示。5α-还原酶缺乏的男性出生就具有似女性的外生殖器。当其到达青春期，其睾酮的血浆含量为正常或稍增加。其肌肉生长加速、阴茎增大、声音变低沉、及产生对女性的性欲。然而，其前列腺仍然触知不到，体毛也稀少，而且他们不会发生痤疮或秃头。5α-还原酶缺乏的女性不具有临床症状(Imperato-McGinley，1986)。对於5α-还原酶缺乏病人的发现，启示5α-还原酶之抑制剂可能对治疗前列腺癌、BPH、痤疮、秃头及女性多毛病有用。临床观察和动物实验显示精子生成、性欲维持、性行为、和促性腺激素分泌的反馈抑制作用不须要将睾酮转化为5α-DHT(Brooks et al.，1982；Blohmet al.，1986；George et al.，1989)。而这正好与用于消除睾酮和5α-DHT作用的其他激素治疗相反。用5α-还原酶抑制剂治疗雄性激素依赖性的皮肤和前列腺疾病，预期将比现行的激素治疗产生较少的副作用。它包括阉割、雌性激素治疗、高剂量的超活性促性腺激素-释放激素如Luprolidl，及竞争性抗雄性激素之使用，后者可抑制AR对睾酮和5α-DHT的结合，如氟他胺、环丙孕酮醋酸酯及螺内酯。“竞争性抗雄性激素”的长期效能也被它们对促性腺激素分泌的雄性激素反馈抑制作用的阻滞所影响。此导致促性腺激素分泌的提高，它反过来又增加睾丸分泌睾酮。而高水平的睾酮量最终又对抗雄性激素之作用。1.2.2.5α-还原酶之生物重要性过量的5α-DHT导致某些雄性激素依赖性的病理状况，包括BPH、痤疮、男性形式秃头及女性原发性多毛病。已显示BPH的前列腺较具正常前列腺的病人中5α-还原酶的活性及5α-DHT的水平要高(Isaacs，1983；Siiteri and Wilson，1970)。也有报告称秃头男性较不秃头男性的头皮毛囊中的5α-还原酶活性要高(Schweikert andWilson.1974)。1.2.3.甾体5α-还原酶抑制剂迄今发展的最强的5α-还原酶抑制剂为甾体或它们的衍生物。其中4-氮杂甾体化合物(Merck Co，)为最广泛研究者(Liang et al.，1983；Rasmusson et al.，1986。这些抑制剂为3-氧代-4-氮杂-5α-甾体，在其17-β位具一大的官能团，并通过与睾酮进行可逆性的竞争与酶的结合部位而作用。这些化合物之A-环的构象经认定为与3-氧代-Δ4-甾体的5α-还原酶之设想的3-烯醇过渡态相似。5α-还原酶抑制剂之原型为17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(4-MA)，它在体内作为5α-还原酶之抑制剂，减少了未经处理的雄性大鼠或给予睾酮丙酸酯于阉割的雄性大鼠的前列腺的5α-DHT浓度。4-MA减少了睾酮诱导的阉割雄性大鼠之前列腺的生长，但对施用5α-DHT的雄性大鼠的作用却要低得多。(Brooks etal.，1981)。当用4-MA处理狗时，其前列腺大小减小(Brooks et al.，1982；Wenderoth and George，1983)。於断尾恒河猴的头皮局部应用4-MA，它为人类男性形式秃头之灵长类动物模型，也防止一般发生於这些猴类青春期之秃头。(Rittmaster et al.，1987)。这些结果也说明，大鼠和狗的前列腺生长，以及断尾恒河猴之秃头均取决於5α-DHT。另一方面，对大鼠脑下垂体 养的研究显示，用4-MA完全抑制了睾酮转化为5 α-DHT，但并不影响睾酮抑制LH的释放，说明在此系统中睾酮之直接作用(Liang et al.，1984)。其他强的抑制剂为ProscanTM(Merck Co.)(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：廖述宗，梁德明，
申请(专利权)人：阿奇发展公司，
类型：发明
国别省市：