叶绿素a降解产物金属络合物、其制备方法及抗胃溃疡药物技术

＊＊＊ 本发明专利技术提供如下所示叶绿素ａ稳定降解产物的金属络合物及其制备方法。将蚕沙叶绿素初提物经酸降解分离得（Ⅰ）和（Ⅱ）；（Ⅰ）在无氧条件下碱降解制得二氢卟吩ｅ↓［６］、有氧条件下制得（Ⅳ）；二氢卟吩ｅ↓［６］在吡啶中加热生成（Ⅲ）；（Ⅳ）在碱性水溶液中开环生成（Ⅴ）；它们在甲醇或四氢呋喃等极性有机溶剂中与锌、钴、铜、锰、铁等金属离子形成相应的络合物Ⅰ↑［＊］、Ⅱ↑［＊］、Ⅲ↑［＊］、Ⅳ↑［＊］和Ⅴ↑［＊］。本发明专利技术还提供以这些金属络合物为有效成分的抗胃溃疡药物，其抗溃疡作用显著，毒性低。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及叶绿素a降解产物金属络合物、其制备方法及抗胃溃疡药物。目前临床应用抗胃溃疡药物的主要作用是直接或间接控制胃酸释放和保护胃粘膜；直接的化学制酸剂如小苏打、氢氧化铝凝胶等，间接控制胃酸释放的如H2受体阻断剂和所谓的质子泵罗赛克等；次碳酸铋等在粘膜上形成一层保护性薄膜机械地减少或减轻胃酸对粘膜的刺激和损伤。在一定意义上，这些都属于治标(谢长和药学进展1998，22(2)101；Peter A et alJ Med Chem 1990，33543；MarshallBJAm J Gastroenterol 1991，8616)。已知叶绿素降解产物的某些金属络合物对各种不同原因引起的胃溃疡有一定的防治作用，与现有抗胃溃疡药物不同，其主要的抗胃溃疡作用的机理是减轻和消除病灶面的炎症，最终消除溃疡病灶而达到治愈(许德余，等国外药学-合成药-生化药——制剂分册1987，8(3)146；日本药事研究会月刊药事1988，30(3)69；陶海鹏化西医科大学学报1990，21(3)31)。本专利技术的目的在于提供叶绿素a稳定降解产物的金属络合物。本专利技术的目的还在于提供叶绿素a稳定降解产物的金属络合物的制备方法。本专利技术的目的又在于提供含叶绿素a稳定降解产物金属络合物的抗胃溃疡药物。本专利技术提供的叶绿素a稳定降解产物金属络合物为锌、铜和钴脱镁叶绿酸a(I*)、焦脱镁叶绿酸a(II*)、二氢卟吩e4(III*)、紫红素18(IV*)和二氢卟吩p6(V*)，它们分别具有下列化学结构 式中M＝Zn2+；Cu2+；Co2+本专利技术提供的叶绿素a稳定降解产物金属络合物的制备方法是以家蚕粪叶绿素初提物为基始原料，经酸、碱降解得到叶绿素a稳定降解产物脱镁叶绿酸、焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e4、紫红素18及其开环异构体二氢卟吩p6，这些降解产物分别与锌、钴或铜盐反应形成它们的络合物。本专利技术提供的抗胃溃疡药物含叶绿素a稳定降解产物金属络合物及药学上可接受的载体。以下对本专利技术作详细描述。本专利技术提供的叶绿素a稳定降解产物脱镁叶绿酸a、焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e4、紫红素18和二氢卟吩p6的金属络合物具有如下稳定的化学结构 式中M＝Zn2+；Cu2+；Co2+上述叶绿素a稳定降解产物均为墨绿色或类黑色固体，不溶于水，溶于甲醇、四氢呋喃等极性有机溶剂；易溶于乙醚、氯仿等非极性有机溶剂。它们的前体脱镁叶绿酸a、焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e4、紫红素18和二氢卟吩p6具有如下结构 脱镁叶绿酸a(I) 焦脱镁叶绿酸a(II) 二氢卟吩e4(III) 紫红素18(IV) 二氢卟吩P6(V)本专利技术以我国丰富的廉价资源家蚕粪叶绿素初提物为基始原料，经酸、碱降解得到叶绿素a稳定降解产物脱镁叶绿酸a、焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e4、紫红素18及其开环异构体二氢卟吩p6并制成它们的金属络合物，具体制备方法如下1、脱镁叶绿酸a和焦脱镁叶绿酸a的制备将家蚕粪叶绿素初提物按1∶3-1∶10重量比(较佳为1∶4-1∶5)溶于非极性有机溶剂(较佳为乙醚、石油醚或汽油)，加入等体积或过量的浓盐酸，室温下搅拌反应0.5-5小时(较佳为1-2小时)，分取下层酸液，加水稀释后用氢氧化钠调节pH至5-6，滤集析出的沉淀，加水洗净即得脱镁叶绿酸a粗品，后者经硅胶柱色谱分离分别得到脱镁叶绿酸a及焦脱镁叶绿酸a的纯品(色谱分离展开体系氯仿-甲醇-甲酸＝10∶1∶0.3)。2、紫红素18和二氢卟吩p6的制备按1∶30-1∶50重量比将粗品脱镁叶绿酸a和焦脱镁叶绿酸a混合物溶于非极性有机溶剂(较佳为乙醚或石油醚)，加入碱金属醇溶液(较佳为1/10体积的25％KOH正丙醇溶液)，反应液均匀通空气3-5小时，然后加水稀释后，调节pH至2-3，加氯仿萃取，氯仿萃取液干燥后，减压蒸干，所得紫红素18粗品经硅胶柱色谱分离得到纯紫红素18(HPLC分析紫红素18含量≥95％)。3、二氢卟吩e4的制备粗品脱镁叶绿酸a和焦脱镁叶绿酸a混合物按1∶5-1∶8(W/V)与碱金属醇溶液(较佳为30％KOH乙醇溶液)加热回流0.5-2小时(较佳为0.5-1小时)，冷却后用稀盐酸调节pH至4，加水稀释，滤集析出的沉淀，干燥后经硅胶柱色谱分离得到二氢卟吩e6纯品(HPLC分析保留时间8.02min；相对峰面积≥95％)。将二氢卟吩e6按1∶20(W/V)溶于吡啶，回流反应0.5-3小时。反应液冷却后，加入2倍量水，用稀盐酸调节pH至5-6。滤集析出的沉淀物，干燥后经硅胶柱色谱分离得到二氢卟吩e4纯品。4、脱镁叶绿酸a、焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e4、紫红素18及其开环异构体二氢卟吩p6金属络合物的制备脱镁叶绿酸a、焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e4、紫红素18/二氢卟吩p6的极性有机溶剂溶液在室温下分别与锌盐、铜盐或钴盐的相同溶剂的饱和溶液搅拌反应0.5-3h(较佳为1-2h)，加水稀释，滤集析出的沉淀，用水充分洗去未反应金属盐，减压干燥，经硅胶色谱分离得相应的金属络合物纯品。所述极性有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、吗啉等。所述锌盐、铜盐或钴盐选自Zn2+、Co2+、Cu2+等的氯化物、醋酸盐、硫酸盐或硝酸盐等，较佳为Zn2+、Co2+、Cu2+等的氯化物或醋酸盐。上述制备方法的反应流程可简示如下 叶绿素a稳定降解产物的制备反应 M＝Cu2+；Co2+；Zn2+叶绿素a稳定降解产物金属络合物的制备反应本专利技术提供的抗胃溃疡药物包含治疗有效量的叶绿素a稳定降解反应产物脱镁叶绿酸a、焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e4、紫红素18或二氢卟吩p6的金属络合物及药学上可接受的载体。本专利技术所述的“治疗有效量”指5-50mg/kg体重，较佳为7-30mg/kg体重，更佳为10-20mg/kg体重，最佳为15mg/kg体重。本专利技术所述的药学上可接受的载体选自乳糖、蔗糖、果糖、淀粉、聚乙二醇(PEG)、甲壳素、硅酸镁、人体必需氨基酸如赖氨酸等以及药用助溶剂吐温系列等。以下用实施例对本专利技术进行举例说明，这些实施例旨在阐述本专利技术的最佳实施方案。本领域技术人员根据本专利技术的启示，结合本领域的常识所做的各种变更，均落在本申请权利要求的范围内。实施例1脱镁叶绿酸a和焦脱镁叶绿酸a的制备取蚕沙叶绿素初提物100g溶于300mL乙醚，加入36％盐酸600mL，搅拌反应2小时。静置分层，分取下层酸液，加水500mL稀释，用10mol/L NaOH调节pH至5-6，滤集析出的沉淀，水洗后减压干燥，得粗品脱镁叶绿酸a和焦脱镁叶绿酸a混合物20g，经硅胶柱色谱分离(展开剂氯仿-甲醇-甲酸10∶1∶0.3)得到纯脱镁叶绿酸a 6g和焦脱镁叶绿酸a 4g。二者化学结构的波谱测定结果如下脱镁叶绿酸aFABMS(m/z)594(M+2)，593M+1)，592(M)，533(M-COOCH3)；1H-NMR(δppm)1.60(3H，s，4b-CH3)，1.80(3H，d，8a-CH3)，2.25-2.60(4H，m，7a-，7b-CH2)，3.10(3H，s，3a-CH3)，3.40(3H，s，1a-CH3)，3.59(2H，q，4a-CH2)，3.60(3H，，s，5a-CH3)，3.84(3H，s，10b-CH3)，4.19(1H，q，7-CH)，4.本文档来自技高网...

【技术保护点】
叶绿酸ａ降解产物脱镁叶绿酸ａ、焦脱镁叶绿酸ａ、二氢卟吩ｅ↓［４］、紫红素１８／二氢卟吩ｐ↓［６］的金属络合物（Ⅰ↑［＊］）－（Ⅴ↑［＊］），其特征在于：分别具有以下化学结构： ＊＊＊ 式中，Ｍ＝Ｃｕ↑［２＋］；Ｃｏ↑［２＋］；Ｚｎ↑［２＋］。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：许德余，
申请(专利权)人：许德余，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]