防治新孢子属寄生虫的组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于防治由新孢子属原生动物引起的疾病的组合物。本发明专利技术组合物的特征在于含有一种或多种能抑制植物微管蛋白系统的活性组分。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及防治由新孢子(Neospora)属寄生虫引起的疾病的组合物。本专利技术组合物是基于植物的微管蛋白系统(microtubulinsystem)抑制剂。新孢子病(Neosporosis)是由新孢子属寄生虫、尤其是Neosporacaninum引起的动物疾病。已知在狗、牛、绵羊、山羊和马中会发生新孢子感染。新孢子属寄生虫例如N．caninum的终宿主、以及该类寄生虫的完整生命史仍是未知的。迄今为止，人们对该类寄生虫生命史的了解仅是，呈裂殖生殖和单细胞速殖子／慢殖子形式的无性生殖期。速殖子是大小为3-7×1-5μm的单细胞感染寄生期，它们是在细胞内倍增后在组织包囊中形成的。该生殖过程称为孢内生殖。通过速殖子的生殖优先发生在细胞器例如肌肉和神经细胞中。这就是为什么自然感染后病理症状优先发生在这些组织中的原因。在狗当中，例如自然感染5-6周后，由于神经根发炎，会出现指征为过敏的疾病症状，并且后腿的麻痹逐渐严重。其它病理组织性事件发生在神经系统、优先脑和脊髓中。在这些病变中，广泛的非化脓性发炎、神经胶质增生和单核细胞(巨噬细胞、淋巴细胞、少数浆细胞)以及有些情况下的嗜酸性细胞和中性白细胞的血管周围渗透占支配地位。坏死性退化发生在肌肉系统中，并且甚至是肉眼可见的退化。除了较明显和较不明显的萎缩以外，显著变化是出现了长的苍白纵条。在加利福尼亚和澳大利亚，Neospora caninum感染被认为是导致牛群流产的主要原因。在牛当中，疾病症状与在狗中发现的症状相似。发生了运动失调，关节反射能力显著下降，后腿、有时甚至所有4条腿发生麻痹。组织上的症状与在狗中发现的症状相似主要是非化脓性脑膜炎和脊髓炎。自从开发出合适的体内测试系统以来，在适于防治新孢子病的物质的体内效力方面，迄今为止，仅有有限数量的信息是可利用的。在实验室感染的小鼠中，据证实，仅当治疗是预防性治疗、即在感染开始前治疗时，磺胺嘧啶(sulphadiazine)(通过饮用水给药)才有效。在狗当中，用磺胺嘧啶和氯洁霉素(clindamycin)进行治疗仅当在由于神经根发炎而引起的第一个临床症状指征出现时非常早地进行时，才能成功。本专利技术涉及用于防治由新孢子属原生动物引起的疾病的组合物，其特征在于，所述组合物含有一种或多种能抑制植物微管蛋白系统的活性化合物。微管(MT)属于重要的丝型细胞支架。微管的主要组分是微管蛋白，微管蛋白是摩尔质量为50000道尔顿的球形多肽。在微管的细胞内聚集期间，由α-和β-微管蛋白构成的亚单位(异二聚体)先形成原丝，之后原丝形成约25nm的微管。在生物体中，MT对于细胞形状和细胞运动有重要功能。尤其是，MT参与维持细胞极性。在稳定持久的排列中，MT与相关蛋白(MaPs)在纤毛-一种引起重复运动的特殊生物结构-的滑行机制中起作用。聚合(合成)和解聚(降解)是基于MT和溶于细胞质的原料之间的微管蛋白分子的交换。细胞内合成和降解的敏感平衡可被增强或抑制聚合的物质打乱。该过程可被微管蛋白结合物质即所谓的MT抑制剂阻断。MT抑制剂是一类结构不同的化合物，它们可由真菌、植物或海洋生物体产生，或者在实验室中合成。从秋季番红花属植物中获得的生物碱秋水仙碱能与微管蛋白坚固地结合，并因此能阻止聚合。其它长期来已知的抑制剂是长春碱、长春新碱和紫杉醇。紫杉醇稳定MT结构并阻止MT降解(Wilson L(1975)《生命科学》(Life Sci．17303-310)。苯并咪唑(BZ)是具有抗蠕虫治疗活性的化合物的实例(Horton RJ(1990)《当代寄生虫学》(Parasitology Today)6(4)106；Townsend LB和Wise DS(1990)《当代寄生虫学》(Parasitology Today)6(4)107-112)。BZ是哺乳动物微管蛋白体外聚合的合成抑制剂，其对蠕虫微管蛋白的体内亲合力比对哺乳动物细胞要高(Lacey E(1988)《国际寄生虫学杂志》(Int．J．Parasitol．)18，885-936)。用H3-秋水仙碱进行的竞争性配体结合试验证实，BZ与秋水仙碱结合结构域相互作用，并因此阻止了聚合(Friedman PA和Platzer EG(1978)《生物化学学报》(Biochim．Acta)544，605-614)。在植物细胞中，MT系统尤其参与产生细胞形状和细胞极性，并且还支配有丝分裂期间的染色体分布。作用于MT系统的除莠剂因此能阻断细胞周期(Hess FD(1987)《杂草科学进展》(Rev．Weed Sci3183-203)。除莠作用的形态结果是具有巨核的巨细胞、多核细胞、组织膨胀，并且最终生长持久停止。虽然不同物种的微管蛋白的序列表现出高度同源性，但是在有些情况下，植物和动物微管蛋白存在显著差异。因此，例如，动物微管蛋白在体外自发聚合，而植物微管蛋白则不能。这表明，一开始不能从用植物微管蛋白获得的结果推断到动物微管蛋白，反之亦然。可依据本专利技术使用的活性化合物是能抑制植物微管蛋白系统的化合物，优选包括2，6-二硝基苯胺类和N-芳基氨基甲酸酯类除莠化合物。特别优选下述式(Ⅰ)2，6-二硝基苯胺 其中R1代表氢、卤素、硝基、氰基、烷基、链烯基、烷氧基、链烯氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代烷氧基、卤代链烯氧基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基，R2代表氢、卤素、氨基、烷基、烷氧基，R3代表氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基烷基、烷氧基、卤代烷基，R4代表烷基、链烯基、链炔基、环烷基烷基、烷氧基、卤代烷基，R3和R4与它们所结合的氮原子一起形成杂环基。尤其优选式(Ⅱ)N-芳基氨基甲酸酯 其中R5代表氢、卤素，R6代表氢、烷基、链烯基，R7代表烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基，n代表1或2。在通式中，任选地被取代的烷基本身或作为烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基、环烷基烷基的构成部分的烷基是指优选具有1-6个、特别是1-4个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例是任选地被取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基和2-乙基丁基。优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在通式中，任选地被取代的链烯基本身或作为链烯氧基、卤代链烯基、卤代链烯氧基的构成部分的链烯基是指优选具有1-6个、特别是1-4个碳原子的直链或支链烯基。可提及的实例是任选地被取代的乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于防治由新孢子属原生物引起的疾病的组合物，其特征在于，所述组合物含有一种或多种能抑制植物微管蛋白系统的活性化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G格雷夫，F利布，C菲德特克，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]