治疗和预防结核病的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了一种具有有效抗分支杆菌活性的卡拉诺莱得和其类似物。本发明专利技术也提供了一种使用卡拉诺莱得和其类似物治疗或预防分支杆菌感染的方法。所提供的卡拉诺莱得和其类似物可以通过用色原烯４和二氢色原酮７作主要中间体合成获得。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种治疗和/或预防患者分支杆菌感染的方法和组合物。
技术介绍
目前感染性疾病仍然是世界上最大的死因，大于心血管疾病或癌症1。在感染性疾病中，结核病(TB)列死因的首位2。抗多种药物(MDR)菌株的出现和全球人类免疫缺陷病毒(HIV)的广泛流行增加了TB的发病率。结核病主要感染肺部，但也能够涉及其他器官。TB会袭击各种年龄的患者，但在老年人中更常见。这种疾病也能够感染动物，特别是牲畜如牛、狗和家禽。杆状细菌，结核杆菌由德国医生Robert Koch于1882年发现，其能引起疾病。结核杆菌属于称作分支杆菌属的菌属。这种疾病曾经列为世界上最常见的死因。当前，预防、测定、诊断和治疗的改良方法已经使得感染病的人数和因该病死亡的人数大大降低。尽管如此，在最近二十年中，由全球性HIV广泛流行增加的MDR结核病(MDRTB)和TB的暴发使得TB成为一个紧急的全球讨论的问题。世界上有三分之一的人口感染过鸟结核分支杆菌(Mrb)3，一种兼性的细胞内杆菌。感染Mtb后，发展为TB的生命危险大约是10％，而90％的感染者具有有活力细菌的潜伏感染。10％的TB感染率说明每年有8百万人患有活性TB，最后3百万人死亡。而且，TB是血液透析患者所面临的严重问题4，并且TB是世界上分娩年龄妇女的第一号杀手，按照世界卫生组织报告1997年有120万妇女死于该疾病11a。a.结核病和AIDS对获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者来说，TB感染是一个严重的问题。感染HIV的个体特别容易感染Mtb并发展为TB。与没有感染HIV个体相比，感染HIV的个体有10倍多的危险发展为TB。在感染HIV的个体中，其他感染的出现包括TB会使HIV发展更迅速。这样会导致HIV感染和AIDS发展更快5。由于HIV感染的发展，DC4+淋巴细胞在数量和功能上都会下降。免疫系统更难预防Mtb的生长和局部扩散。甚至在感染HIV患者中，肺部TB(PTB)仍然是TB最常见的形式。这种现象取决于免疫抑制的程度。如同在成人中那样，感染HIV儿童的TB自然史取决于HIV疾病的阶段。在感染HIV早期，当免疫力强时，TB的症状类似于没有感染HIV儿童中的症状。当HIV感染发展和免疫力下降时，TB的播散变得更常见。会出现结核性脑膜炎、栗粒性的结核病和广泛传播的结核性淋巴结病。HIV-阳性的患者和卫生单位的工作人员每天都面临着暴露给TB。在有许多PTB病例的成人医院病房和TB病房暴露的危险是最大的。从1990年至1992年，疾病的控制和预防中心(CDC)在几个医院和国家校正系统中调查了抗多种药物的结核病(MDRTB)的发作。在这些发作中鉴别出几乎300例MDRTB；大多数患者是HIV-血清阳性。死亡率为80％-90％并且从诊断出结核病到死亡的平均间隔在4-16周的范围内6。在1999年，全世界1700万感染-HIV人中大约三分之一也同时感染了Mtb5。(TB是AIDS患者中的主要死因)。b.TB的治疗1952年首次报导了异烟肼(异烟酸酰肼)(INH)对抗Mtb和牛分支杆菌有效7-9。现在仍然是抗TB首选治疗药的异烟肼已经显示出有效预防性抗结核药10，并且开始用三种药物进行现代的短期化学疗法，这三种药物是异烟肼、利福平和吡嗪酰胺(PZA)，经常还包括第四种药物，常用乙胺丁醇。最近，一种利福霉素的衍生物利福喷丁被FDA批准用于结核病的治疗11b。现在，美国胸廓协会和美国CDC推荐一种治疗方案，即用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺治疗2个月，接着用异烟肼和利福平再治疗4个月作为6个月的标准方案。便宜和安全的异烟肼具有宽广的治疗范围并且早期具有高杀菌活性从而它能够快速杀灭在损伤处的生长细菌，但是它不足以最终给这些损伤杀菌。利福平和PZA对达到杀灭持续半-蛰伏细菌的灭菌起决定性作用，并且它们是对把早期12-18个月的疗程缩短到当前6个月标准疗程起作用的12。但是，许多人没有完成这种长期治疗，治疗失败高并且MDR增加。世界卫生组织领导的4年研究表明治疗TB少于一个月的患者36％躲藏着抗四种主要抗结核药中的至少一种的微生物。而且，10％从没有治疗过这种疾病的感染者携带着抗至少一种药物的Mtb菌株13。d.药物作用机理异烟肼是一个需要由分支杆菌的过氧化氢酶-过氧化物酶(KatG)激活成一种活性形式，然后对细胞内靶物或多个靶物具有致死作用的药物14-16。这种致死作用在霉菌酸、在分支杆菌属的包膜中发现了α-支链和β-羟基化脂肪酸的生物合成通道上14，17-19。利福霉素(如利福平、利福布丁和利福喷丁)是原核细胞独立于-DNA的RNA聚合酶的有效抑制剂20，但对相当的哺乳动物酶的拮抗活性较小。这组抗菌药是一类由脂族桥连接的芳环组成的化合物。更相似的是，分子的亲脂性对药物与聚合酶结合是重要的并且有助于使药物渗透过分支杆菌的细胞壁。吡嗪酰胺(PZA)是一种烟酰胺的合成衍生物(吡嗪类似物)并且与异烟肼结合使用可以快速杀灭复制型的Mtb，它的平均MIC为20μg/mL。PZA的活性依赖于一种能够把PZA转化为活性抗菌分子的吡嗪酸(pyrazinoidacid)(PZOA)的细菌酰胺酶21。酰胺酶的活性在于对PZA-敏感但不在PZA-拮抗的菌种如牛分支杆菌、机会致病的分支杆菌和抗PZA的Mtb作为药物治疗的结果。现在已经鉴别出了编码PZA(和烟酰胺)酰胺酶的基因(pncA)，酰胺酶对把PZA加工成杀菌活性的形式起作用，并且最近也有人报导了使PZA具有抗结核细菌的pncA突变体22。乙胺丁醇是对抗Mtb具有活性的，它的MIC在1到5μg/mL范围内。该药物对缓慢生长的分支杆菌的其他菌种具有更高的可变活性并且对抗快速生长的分支杆菌具有显著低的活性。总的来说，乙胺丁醇对抗其他微生物是没有活性的。乙胺丁醇的作用机理集中在两种靶物上多胺的功能和代谢和细胞壁的合成。乙胺丁醇能够抑制霉菌酸转移到细胞壁并且刺激海藻糖二霉菌酸的合成23。e.多种药物的抗性KatG突变体在异烟肼抗性中的重要性是很好确定的，尽管这种突变体对临床分离菌所观察到的抗性谱所起到的作用程度还是有争议的24。最好的估计表明临床上＞50％抗异烟肼分离菌是KatG突变体25。分支杆菌具有一种霉菌酸生物合成所需的相似的酶InhA26。遗传方法揭示了InhA显示出起II型脂肪酸合成系统的组分的作用，这种合成系统导致形成常规的脂肪酸的链延长中最后还原步骤27-28。临床上的分离菌Mtb的测序已经揭示了在InhA基因上游假定调节区的突变和直接包括异烟肼抗性的潜在编码序列的突变，但这些仅仅出现在异烟肼-抗性的野生型过氧化氢酶-过氧化物酶分离菌的亚群中24-25，29-31。这样，尽管InhA蛋白包含了异烟肼抗性，但它可能不表现给靶物，这种抑制导致了二十六碳烯酸的累积，并且InhA和KatG中的突变没有显示出足够的造成所有观察到的抗性32。最近，从INH-处理的Mtb中纯化的蛋白菌种表示由异烟肼、12-千道尔顿脂酰基载体蛋白(AcpM)和β-酮酰基载体蛋白合成酶KasA共价络合物组成的。现已鉴别出在没有与这种药物抗性相关的其他突变的异烟肼-抗性患者的分离菌中KasA蛋白的氨基酸-变化的突变33。最近，已经测定和分析出了Mtb的最佳特征菌株H37Rv的全部基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防或治疗分支杆菌感染的方法，包括对哺乳动物给药有效量的至少一种通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↓［１］是氢、卤素、羟基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基、芳基－Ｃ↓［１－６］烷基、单－或多－氟化Ｃ↓［１－６］烷 基、羟基－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、氨基－Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｃ↓［１－８］烷基氨基－Ｃ↓［１－８］烷基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基－Ｃ↓［１－８］烷基、环己基、芳基，或杂环基，其中芳基或杂环基每个可以被一个或多个下列基团取代或不取代：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基－Ｃ↓［１－４］烷基、羟基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、氨基－Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［１－８］烷基氨基－Ｃ↓［１－８］烷基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基－Ｃ↓［１－８］烷基、硝基、叠氮基或卤素；Ｒ↓［２］是Ｈ、卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、芳基－Ｃ↓［１－６］烷基、单－或多－氟化Ｃ↓［１－６］烷基、芳基或杂环基；Ｒ↓［３ ］和Ｒ↓［４］分别选自：Ｈ、卤素、羟基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基、芳基－Ｃ↓［１－６］烷基、单－或多－氟化Ｃ↓［１－６］烷基、羟基－Ｃ↓［１－６］烷基、氨基－Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［１－８］烷基氨基－Ｃ↓［１－８］烷基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基－Ｃ↓［１－８］烷基、环己基、芳基或杂环基；并且Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］可以一起形成５－７节饱和环或杂环；Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］分别选自：Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、芳基－Ｃ↓［１－６］烷基、单－或多－氟化Ｃ↓［１－６］烷基、芳基或 杂环基；并且Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］可以一起形成５－７节饱和环或杂环；Ｒ↓［７］是Ｈ、卤素、甲基或乙基；Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］分别选自：Ｈ、卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、芳基－Ｃ↓［１－６］烷基、单－或多－氟化Ｃ↓［１－６］烷基、羟基－Ｃ ↓［１－６］烷基、氨基－Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［１－８］烷基氨基－Ｃ↓［１－８］烷基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基－Ｃ↓［１－８］烷基、环己基、芳基或杂环基；并且Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］可以一起形成５－７节饱和环或杂环；Ｒ↓［１０］是卤 素、Ｏ、ＯＲ↓［１１］、ＮＯＲ↓［１１］、ＮＨＯＲ↓［１１］、ＮＯＲ↓［１２］、ＮＨＯＲ↓［１２］、ＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐泽奇，林玉美，迈克尔弗莱文，
申请(专利权)人：萨拉沃克梅迪切姆药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]