栓塞材料制造技术

本发明专利技术的目的是提供一种易操作和质量稳定的栓塞材料，这种目的是通过提供一种含有具有１００００－５０００００道尔顿重均分子量和超过２的酰基平均取代度的多糖酯衍生物的栓塞材料解决；一种适于动静脉瘤的栓塞剂，它包括栓塞材料和适当的生理学可接受的水溶性有机酸；以及一种生产栓塞剂的方法，它包括在适当的生理学可接受的水溶性有机溶剂中溶解栓塞材料的步骤。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种对动静脉瘤有效的栓塞材料，更具体地涉及到包含多糖的酯衍生物的栓塞材料和其用途。
技术介绍
动脉和静脉可局部、异常地扑动并且由于损伤、血管硬化、高血压、细菌感染、静脉瓣疾病、畸形等形成动静脉瘤。这些动静脉瘤之中，具有颅内动脉有圆凸的壁的那些，例如颈内动脉、大脑前/前交通动脉、大脑中动脉和椎底动脉，被称为大脑动脉瘤，破裂时诱发蛛网膜下出血。据称约10％的中风是蛛网膜下出血，并且据报道在日本患有该疾病的病人每年多达30000。据说这些病人中的80％或者更多在复发大脑动脉瘤破裂之后通常会死亡。因此，在较早阶段发现大脑动脉瘤并且栓塞病变部位应该是预防蛛网膜下出血的最佳途径。作为栓塞大脑动脉瘤的常规方法，一般采用直接外科手术，例如动脉瘤母动脉的剪断和结扎，但是近来它们已经常常由血管内外科手术代替，该手术通过植入白金线圈至大脑动脉瘤腔内来栓塞大脑动脉瘤。然而，采用白金线圈的这种方法具有材料安装的缺点，例如复杂形状的气泡有可能使动脉瘤的完全栓塞失败，当在动脉瘤内受压时安装的线圈能引起血液的再循环，而且在动脉瘤内形成的血栓可能移至正常的脑部位，引起致命的大脑梗塞。作为一种克服以上常规方法缺点的方法，本专利技术人在日本专利公开No.107549/94等中提出了一种适用栓塞动脉瘤的液体栓塞材料，它以这样的方式用于栓塞，注射非水溶性高分子诸如溶于水溶性有机溶剂的醋酸纤维素至动脉瘤腔，分散这种水溶性有机溶剂遍及该腔，并且在那里沉淀和固化高分子材料以栓塞动脉瘤。由于以上的栓塞材料也对具有复杂形状的腔的动脉瘤产生显著作用，它已经被评价为理论上有益的一种。然而，例如日本专利公开107549/94中使用的高分子，在以满意的收率制备较高质量、稳定的栓塞剂中仍然存在待解决的问题，因为高分子在如二甲亚砜(本文可缩写为“DMSO”)的水溶性有机溶剂中具有易变的溶解度和粘度。专利技术公开考虑到前述的背景，本专利技术的目的是提供一种用于制备适于动静脉瘤的栓塞剂的栓塞材料，它具有易操作性和稳定质量，并且它可以有较高的产率；以及其用途。在各种具有不同的起源、性质和化学结构的高分子中，本专利技术人把注意力集中在作为生理学上易接受的材料的多糖的衍生物上，并且积极地研究和筛选重均分子量以及取代基的平均取代度。结果，它们发现这种希望的多糖酯衍生物具有10000-500000道尔顿的重均分子量和超过2的酰基平均取代度。这种酯衍生物不充分地溶于血液，但是在水溶性有机溶剂中具有相对较高的溶解度，并且在血液中具有易控制的沉淀和固化速率。基于这些，本专利技术人发现以上的易操作和质量稳定的酯衍生物促进适于动静脉瘤的栓塞剂的制备。本专利技术人通过提供一种栓塞材料解决了以上目的中的一项，这种栓塞材料包含具有10000-500000道尔顿重均分子量和酰基平均取代度超过2的多糖酯衍生物。进一步地，本专利技术人通过提供一种适于动静脉瘤的栓塞剂解决了以上目的中的另一项，这种栓塞剂包括栓塞材料和适当的生理学上可接受的水溶性有机溶剂。此外，本专利技术人通过提供一种制备适于动静脉瘤的栓塞剂的方法，进一步解决了以上目的中的一项，它包括在生理学上可接受的水溶性有机溶剂中溶解以上栓塞材料的步骤。专利技术最佳方式如上介绍，本专利技术涉及到包含具有10000-500000道尔顿重均分子量和酰基平均取代度超过2的多糖酯衍生物的栓塞材料。在本专利技术中提到的术语“多糖”一般意指具有糖类重复单元的高分子，这些糖类是例如葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖和木酮糖。在这些多糖中，例如淀粉、直链淀粉、支链淀粉、纤维素、支链淀粉(pullulans)、elsinans和葡聚糖，它们具有葡萄糖重复单元并且基本上不会诱导血液细胞、组织和血液成分发生不希望的副作用，可以优选采用，因为在使用中，本专利技术的栓塞材料本身涉及到血管内注射入活体，以便与血液细胞和组织接触。因此，本专利技术提到的术语“多糖酯衍生物”包括其中多糖羟基的氢原子以酰基取代的那些。这种酰基的例子包括烷基羰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁基、异丁基、戊酰、异戊酰、新戊酰、己酰、辛酰、丙烯酰基、间-丙烯酰、丙酮酰、草酰、甲草酰(methooxalyl)和乙草酰基；环烷基羰基，如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基和环己基羰基；和芳基羰基，例如苯甲酰基、邻-甲苯酰基、间-甲苯酰基、对-甲苯酰基和肉桂酰基，根据用途和使用的多糖类型可以适当地选择它们。根据多糖的类型和待栓塞的动静脉瘤发生部位的类型的变化，优选尽可能地选择生理上可接受的多糖，因为，如上介绍，本专利技术的栓塞材料本身涉及到直接血管内注射入活体，以便与血液细胞和组织接触。鉴于此，最优选的酰基是烷羰基基团，例如乙酰和丙酰；并且在这些中，当诸如纤维素的单糖用作多糖时，优选使用乙酰基。本专利技术中，如上介绍，提供一种适于动静脉瘤的易操作和质量稳定的栓塞剂，在以上酯衍生物中，优选选择这样的具有10000-500000道尔顿重均分子量，优选地，30000-300000道尔顿，并且更优选具有以上重均分子量和比例((重均分子量)/(数均分子量))低于2(优选在1.1-1.5的比例范围内)的那些，以及酰基平均取代度超过2的那些，优选2.5或者更高。如此规定重均分子量的原因在于，具有低于以上重均分子量下限的多糖酯衍生物在水溶性有机溶剂中具有改善的溶解度和易流动性，但是它们不会在动静脉瘤腔内迅速地和坚硬地沉淀和固化，不能完全栓塞动脉瘤，而具有比以上上限更高的重均分子量的那些在动静脉瘤腔内迅速地沉淀和固化，但是它们减少了在水溶性有机溶剂中的溶解度和易流动性以及失去了它们的操作性。在这些酯衍生物中，由于具有低于2的比例((重均分子量)/(数均分子量))的那些由具有相同聚合度和取代度的分子组成，当制备成水溶性有机溶剂溶液时它们具有易操作性的优点，并且易于控制它们在血液中的沉淀和固化。规定酰基平均取代度超过2的原因如下当取代度低于2时，所得的多糖酯衍生物在水溶性有机溶剂中具有较低的溶解度、不佳的操作性和较差的加工性；根据使用的多糖，这种酯衍生物易溶于血液，并且在栓塞动静脉瘤中可能引起不希望的结果。在具有葡萄糖重复单元的简单多糖酯衍生物的情形下，由于平均取代度的升高，它们增加了它们在水溶性有机溶剂中的溶解度，但是减少了它们溶液形式的粘度。尤其，具有2.5或更高的酰基平均取代度的酯衍生物，尽管它们具有相对较高的重均分子量，通过溶于例如DMSO的水溶性有机溶剂，可制备成溶液，具有充分的粘度和柔性，在栓塞外科手术中通过采用内导管促进它们注射入动静脉瘤腔。通常地，具有较高重均分子量的酯衍生物在血液中具有较高的沉淀和固化速率，并形成更坚硬的固体物质。通过调节酰基的平均取代度至2.5或更高的水平，即使酯衍生物具有较高重均分子量(由于其在水溶性有机溶剂中的低水溶性而它不能轻易地注射入动静脉瘤腔)，也能够容易地注射入该腔。平均分子量，数均分子量，和平均取代度可通过或按照常规方法测定。例如，重均分子量和数均分子量可通过Kenji Kamide等于《聚合物杂志》(Polymer Journal)，Vol.11，No.4，pp.285-298(1979)公开的方法测定，平均取代度可通过RoyL.Wissler编辑、学院出版社(Academic Press)出版的《碳水化合物化学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种栓塞材料，包含具有１００００－５０００００道尔顿重均分子量、超过２的酰基平均取代度的多糖酯衍生物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：衣笠和孜，万代真哉，
申请(专利权)人：株式会社林原生物化学研究所，
类型：发明
国别省市：JP[日本]