本发明专利技术为口服液体药物组合物，其在递送浓缩量的药物组合物时具有优异的物理稳定性。具体地讲，这些组合物在较长时间内使活性物质不会从溶液中沉淀或沉积出来。本发明专利技术的优点之一在于组合物在使用前不需要搅拌／振荡作为一种方法来重新悬浮或溶解活性药物，就可保证均匀稳定给药。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及口服液体组合物领域，所述组合物用于将药物活性物质递送给人和动物。
技术介绍
药物活性物质通常使用这样一种剂型来递送，该剂型设计用于促进应用的方便性，同时促进活性物质最大功效。制造口服剂型的困难之一是将产物配制为足够小的剂型以便于吞咽。当所需的剂型为液体时，药物活性物质必须能够溶于赋形剂中，其中该组合物易于使用，并最大化疗效。一种这样的组合物是药物悬浮液。悬浮液就是将固体活性颗粒分散在液体赋形剂内。尽管悬浮液是非常有用的方法，可在较小体积内浓缩活性物质，但是它们也具有一些内在的缺点。一个缺点就是经过一段时间后，活性颗粒沉积到底部，或浮至液体顶部，产生不均匀的悬浮液。因此，在这种情况下使用悬浮液的患者易于接收多于或少于目标剂量的活性物质。在一些情况下，这可能导致消费者服用的剂量很高且具有潜在危险，或相反，消费者服用的活性物质的剂量达不到最低含量，所述最低含量是提供目标治疗有益效果所必需的。悬浮液的另一个缺点涉及活性物质的吸收。要使吸收发生，药物活性物质必须首先为溶解状态。因此，包含预先未溶解的活性物质的悬浮液必须在吸收前溶解于体液中。这样的溶解步骤可能减缓了所需治疗效果的开始。考虑到上述悬浮液的缺点，本领域的技术人员已制备了酏剂和糖浆形式的溶液来递送活性物质。这些溶液可容易和方便地以5、10或甚至50ml的不同体积被吞咽。但是在某些情况下，希望在真实溶液中递送活性物质，所述溶液体积为小于约3ml、甚至小于1ml的小体积。迄今为止，实现这样的小体积一直是个问题，而对于一些活性物质，这几乎是不可能的。当要求活性物质的剂量为很大，或其中活性试剂特别不溶于药物所用的常规赋形剂时，这个问题被加剧。为了解决这个问题，开发了液体填充的软明胶胶囊。然而，使用这些胶囊受到一些限制。一个限制就是所需含量的活性物质不能被包含在小体积中。为了解决如上所述的那些问题，包含对乙酰氨基酚的液体填充的软明胶胶囊已成为许多研究的主题。例如，转让给R.P.Scherer的美国专利5,505,961认为已解决了这些与软明胶胶囊相关的问题，尤其是当其中要求高剂量的对乙酰氨基酚来提供治疗有益效果时。其中公开了对乙酰氨基酚在有或没有其它活性物质的情况下可溶于溶剂中，所述溶剂包括聚乙二醇、水、丙二醇、增溶剂，所述增溶剂包括乙酸钾(或乙酸钠)和聚乙烯吡咯烷酮或PVP。其中公开了对于抑制这些组合物的结晶而言PVP是必需的。Coapman的PCT申请WO93/00072公开了增溶药物活性物质的方法，所述药物活性物质被认为是难溶的。该方法需要PVP来帮助增溶活性试剂并防止沉淀。也公开了对于对乙酰氨基酚溶液的类似限制，其描述于Dhabhar的PCT申请WO95/23595中，其中PVP被公开作为组合物的基本组分，所述组合物是该专利的主题。PVP为高分子量聚合物，它不仅能抑制结晶，还能增加液体组合物的组分粘度。这样的粘度增加对于包含在用于吞咽的胶囊中的产品来说不是很显著。但是与包含PVP的这种液体组合物相关的高粘度不会抑制小体积产品的有效口服剂量给药，特别是从精确剂量给药工具，如医用滴管、口服注射器、剂量杯和小药囊中剂量给药。高粘度液体组合物难以很方便地从这些类型的精确剂量给药工具中给药，并且不能很方便地扩散至口腔粘膜组织的大表面区域。在避免PVP及其相关问题时，与口服给药相关的新问题出现了。例如，转让给R.P.Scherer的美国专利5,360,615公开了通过加入酸或碱来使活性物质部分离子化，从而增溶活性物质。但是已发现，这种方法对于液体溶液被递送至口腔内以通过粘膜吸收的情况不太理想，因为活性物质的离子化抑制这种吸收。因此，在选择产品形式时，一个非常重要的考虑因素就是确定活性物质在体内的目标递送部位。描述药物被递送至胃的现有技术包括液体填充的明胶胶囊。包含在这些胶囊内的液体在明胶壳在胃内溶解之前不希望接触躯体。在这样的产品中，在明胶内的液体是否具有高粘性，或甚至是否为糊剂或固体都无关紧要。但是，对于口服给药，组合物的流动性是很关键的。低粘度液体允许从现有的或正在研制的精确的分配或剂量给药装置中精确给药，以将液体组合物递送至服用者。低粘度液体较容易吞咽，并使组合物具有满意的口感。消费者的这种认可是非常重要的，可以鼓励消费者遵循服药指导来获得所需的治疗有益效果。除了考虑美观因素外，还希望制剂扩散到粘膜组织的大表面区域上，以增强在制剂内的相应活性物质扩散通过粘膜。专利技术概述本专利技术人已研究开发了包括药物活性物质的组合物以递送至口腔，所述活性物质通常难以在高浓度下增溶。药物活性物质和包含该活性物质的赋形剂之间的基本关系为活性物质被保持在溶液中，而组合物的使用特征为可流动的以及可倾倒的，以增强药物活性物质至口腔的递送。在认真研究以设法得到这样的组合物后，本专利技术人已惊奇地发现组分的重要关系，所述组分包括用于增溶活性物质的赋形剂。当赋形剂组分彼此具有特定含量和比率时，如附图说明图1所示，药物活性物质保留在溶液中，在非室温的温度如体温下是可倾倒的和可流动的。因此，本专利技术为口服液体药物组合物，其显示出优异的物理稳定性，同时可递送浓缩含量的药物活性物质。具体地讲，这些组合物在较长时间内不会在溶液中发生活性物质沉淀。本专利技术的其它优点包括对患者进行均匀和准确的剂量给药。另外，组合物在口腔内保持为液体，从而使口腔粘膜组织的大面积区域可接触药物活性物质，所述活性物质用于穿过口腔粘膜组织。因此，组合物具有功效，并且由于具有改善的可口性，它们也是患者优选的。制剂还同时使得亲脂活性试剂与亲水赋形剂和制剂助剂同时增溶。附图概述图1为三元混合相图，它是本专利技术组合物的赋形剂的三种主要组分的三种变化关系的图示。相图的轴对应这三种组分。定义可用于本专利技术的术语的定义如下所述。另外，本领域中所用术语以及普通概念进一步描述于Schramm，“The Language of Colloid andInterface Science”，American Chemical Society，(1993)，该文献引入本文以供参考 本专利技术所使用的“亲水溶剂”是指极性、可药用的溶剂，它们与水混溶，介电常数(ε)为约20或更大，可参见“Martin’s Physical Pharmacy”，Fourth Edition，第213至214页。如本专利技术所使用的“小体积剂量”是指小于约3ml的液体组合物剂量，其中药物活性物质被充分浓缩以在口服后产生所需的治疗效果。“光密度”或“OD”是成分混合物的辐射吸收的量度，所述成分形成液体或所述液体的层。OD在数学上表示为混合物的光透射比(T)的负常用对数。光密度值使用下式计算，OD＝log10(1/T)。如本专利技术所使用的“口服”是指组合物被引入至口腔，与口腔内的组织接触，然后被吞咽或吸收。用于本组合物的“物理稳定性”是指组合物对所具有的物质相的数量和相对含量的变化的抵抗性。如本专利技术所使用的“可倾倒的”是指液体保持高度可流动状态的性能，与所述液体在正常大气压下处于约15℃至约40℃的温度无关。如本专利技术所使用的“溶液”是指一种或多种药物活性物质(溶质)在一种或多种其它物质(溶剂)中的分子或离子水平的均匀分散的混合物。在正常环境条件下，溶液的物理状态为其易于通过倾倒本文档来自技高网...
【技术保护点】
口服液体组合物，所述口服液体组合物包括２％至４０％的愈创木酚甘油醚和赋形剂，所述赋形剂包括：ａ．５％至２５％的聚氧化烯嵌段共聚物，其中所述聚氧化烯嵌段共聚物具有下式：ＨＯ－（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｘ］－－（＊ＣＨＯ ）↓［ｙ］－－－（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｘ′］－Ｈｘ的值为１至１３０，ｙ的值为１至７２，ｘ′的值为０至１３０；ｂ．３０％至９０％的亲水溶剂；和ｃ．５％至４５％的水；其中所述聚氧化烯嵌段共聚物、亲水溶 剂和水的比例使得所述赋形剂位于图１中由线段ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ和ＤＡ限定的区域。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DJ多布罗齐，JW海斯二世，FJD比林凯利，JE卡诺尔卡，BM穆莱特，SM德拉哈珀，BJ罗宾斯，
申请(专利权)人：宝洁公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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