用作旋转异构酶抑制剂的杂环化合物制造技术

式（Ⅰ）化合物，其中Ａ是任意选择性地被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基取代的直链Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］亚烷基；Ｘ是ＮＨ或Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）；Ｙ是Ｏ、Ｓ、ＮＨ或Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）；Ｒ是通过碳连接的４至６元非芳香性的含有１个氮杂原子的杂环基团，所述基团任意选择性地被１、２或３个彼此独立地选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、芳基、ｈｅｔ、－ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－ＣＯ（ｈｅｔ）、－ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］和－ＣＯ（芳基）的取代基所取代，所述烷基和链烯基任意选择性地被１或２个彼此独立地选自Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、芳基、ｈｅｔ、－Ｏ（芳基）、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］亚烷基）芳基、－ＣＯ（ｈｅｔ）、－ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］和－ＣＯ（芳基）的取代基所取代；该化合物是旋转异构酶、特别是ＦＫＢＰ－１２和ＦＫＢＰ－５２的抑制剂。因此，该化合物可调节神经元的再生和分枝，可用于治疗由于神经变性疾病引起的神经病学疾病或其它涉及神经损伤的疾病。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及1-杂芳基-吡咯烷、-哌啶和-高哌啶衍生物及其制备方法、其制备中所用的中间体、含有该衍生物的组合物以及所述衍生物的用途。
技术介绍
据报道，免疫抑制剂FK-506可以在体外促进神经细胞系和培养模型中的轴突分枝(参见Lyons等，《美国国家科学院院报》(Pro.Natl.Acad.Sci.)，1994，91，3191-95和Snyder等，《天然药物》(NatureMedicine)，1995，1，32-37)。WO-A-96/40140、WO-A-96/40633和WO-A-97/16190公开了具有神经营养活性但对蛋白磷酸酶钙调磷酸酶缺乏抑制作用从而没有免疫抑制作用的化合物。US-A-5,721,256公开了磺胺类化合物，WO-A-98/13343和WO-A-98/13355公开了杂环类化合物，这些化合物均具有神经营养活性而不显示任何明显的免疫抑制活性。WO-A-92/21313公开了具有免疫抑制活性的磺胺类化合物。WO-A-96/40140和WO-A-96/40633中提出，这些化合物的神经营养作用至少部分是由与FK-506结合蛋白例如FKBP-12或FKBP-52的高本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ是任意选择性地被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基取代的直链Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］亚烷基；Ｘ是ＮＨ或Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）；Ｙ是Ｏ、Ｓ、ＮＨ或Ｎ（Ｃ ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）；Ｒ是通过碳连接的４至６元非芳香性的含有１个氮杂原子的杂环基团，所述基团任意选择性地被１、２或３个彼此独立地选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、芳基、 ｈｅｔ、－ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－ＣＯ（ｈｅｔ...

【技术特征摘要】
GB 1998-7-21 9815880.11.式(I)化合物或其可药用盐 其中A是任意选择性地被C1-C6烷基取代的直链C3-C5亚烷基；X是NH或N(C1-C6烷基)；Y是O、S、NH或N(C1-C6烷基)；R是通过碳连接的4至6元非芳香性的含有1个氮杂原子的杂环基团，所述基团任意选择性地被1、2或3个彼此独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、芳基、het、-CO2(C1-C6烷基)、-CO(het)、-CONR5R6和-CO(芳基)的取代基所取代，所述烷基和链烯基任意选择性地被1或2个彼此独立地选自C3-C7环烷基、芳基、het、-O(芳基)、-O(C1-C2亚烷基)芳基、-CO(het)、-CONR5R6和-CO(芳基)的取代基所取代；R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、卤素(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、-CONR5R6、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基-(C2-C4)亚烷基、C3-C7环烷基(C2-C4)烷氧基和-CO2(C1-C6烷基)；R5和R6彼此独立地选自H和C1-C6烷基，或者当它们合在一起时，表示直链的C3-C5亚烷基；“芳基”是指任意选择性地被1、2或3个彼此独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、-CONR5R6、卤素(C1-C6烷基)和-NR5R6的取代基取代的苯基；“het”是指含有1至3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元单环或8、9或10元二环的杂环基团，所述基团任意选择性地被1、2或3个彼此独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤素(C1-C6烷基)、苯基和-NR5R6的取代基所取代。2.权利要求1所述的化合物，其具有式(IA)的立体化学结构 其中R、R1、R2、R3、R4、A、X和Y如权利要求1中的式(I)化合物所定义。3.权利要求1或2的化合物，其中A是1，4-亚丁基。4.权利要求1或2所述的化合物，其中X是NH。5.权利要求1或2所述的化合物，其中Y是O或NH。6.权利要求5的化合物，其中Y是NH。7.权利要求1或2所述的化合物，其中R是氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它们均选择性地被1、2或3个彼此独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、芳基、het、-CO2(C1-C6烷基)、-CO(het)、-CONR5R6和-CO(芳基)的取代基所取代，所述烷基和链烯基任意选择性地被1或2个彼此独立地选自C3-C7环烷基、芳基、het、-O(芳基)、-O(C1-C2亚烷基)芳基、-CO(het)、-CONR5R6和-CO(芳基)的取代基所取代，其中芳基和het如权利要求1中的式(I)化合物所定义。8.权利要求1或2所述的化合物，其中R是氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它们均任意选择性地被1、2或3个彼此独立地选自C1-C6烷基、het、-CO2(C1-C6烷基)和-CO(het)的取代基所取代，所述烷基任意选择性地被1或2个彼此独立地选自C3-C7环烷基、芳基、het、-O(芳基)、-O(C1-C2亚烷基)芳基和-CONR5R6的取代基所取代，其中芳基和het如权利要求1中的式(I)化合物所定义。9.权利要求1或2所述的化合物，其中R是氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它们均任意选择性地被1、2或3个彼此独立地选自乙基、2-吡啶基、叔丁氧羰基、喹啉-2-基羰基、2-苯基喹啉-4-基羰基、4-甲氧基喹啉-2-基羰基、6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基羰基、2-哌啶子基喹啉-4-基羰基、2-氯喹啉-4-基羰基、1H-苯并吡唑-6-基羰基、环丙基甲基、苯基甲基、二苯基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、(1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基、(2-氯喹啉-3-基)甲基、喹啉-4-基甲基、喹啉-2-基甲基、喹啉-3-基甲基、1-(喹啉-4-基)乙基、(2-氟吡啶-4-基)甲基、苯氧基甲基、苄氧基甲基、氨基羰基甲基、2-(氨基羰基)乙基和3-(氨基羰基)苯基甲基的取代基所取代。10.权利要求1或2所述的化合物，其中R是任意选择性取代的3-氮杂环丁烷基、3-吡咯烷基、3-哌啶基或4-哌啶基。11.权利要求1或2所述的化合物，其中的芳基是任意选择性地被CONR5R6取代的苯基。12.权利要求1或2所述的化合物，其中的“het”基团是吡啶基、咪唑基、三唑基、喹啉基或苯并吡唑基，它们均任意选择性地被1、2或3个彼此独立地选自甲基、甲氧基、氟、氯、苯基和哌啶子基的取代基所取代。13.权利要求1或2所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、卤素(C1-C6)烷基和卤素。14.权利要求1或2所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、氟、氯、溴和三氟甲基。15.权利要求1或2所述的化合物，其中，权利要求1的式(I)化合物中的下式基团 是1H-苯并咪唑-2-基。16. 权利要求1或2所述的化合物，其中，A是1，4-亚丁基；X是NH；Y是NH；R是3-氮杂环丁烷基、3-吡咯烷基、3-哌啶基或4-哌啶基，它们均任意选择性地被1、2或3个彼此独立地选自乙基、2-吡啶基、叔丁氧羰基、喹啉-2-基羰基、2-苯基喹啉-4-基羰基、4-甲氧基喹啉-2-基羰基、6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基羰基、2-哌啶子基喹啉-4-基羰基、2-氯喹啉-4-基羰基、1H-苯并吡唑-6-基羰基、环丙基甲基、苯基甲基、二苯基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(2-甲基咪唑-...

【专利技术属性】
技术研发人员：MI科普，MJ帕尔梅，MA桑纳，MJ威思斯，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]