米格列奈/盐酸二甲双胍口服复方降糖制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及降糖制剂即米格列奈／盐酸二甲双胍口服复方制剂及其制备方法，将米格列奈／盐酸二甲双胍两种有效成分集中使用，解决了降糖制剂疗效不够稳定的问题；同时，还提出了复方制剂的制备方法。口服复方制剂中的米格列奈与盐酸二甲双胍的重量比范围为３∶１０～１∶５００，常见比例为：５ｍｇ∶２５０ｍｇ，５ｍｇ∶５００ｍｇ，２２ｍｇ∶２５０ｍｇ，２２ｍｇ∶５００ｍｇ。制剂中加入适当药用辅料。米格列奈／盐酸二甲双胍二者合用可促进胰岛素分泌，抑制肝糖原的分解和糖原的异生作用，减少胰岛素的抵抗，并用于２型糖尿病的一线治疗，或可在二甲双胍或磺酰脲药物未能单一有效控制血糖的条件下，用于二线治疗。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一组新的降糖制剂即米格列奈/盐酸二甲双胍(Mitiglinide/Metformin HCI)口服复方制剂及其制备方法。
技术介绍
糖尿病是一种常见病和多发病，同时也是一种世界性的疾病，据世界卫生组织统计，1985年全世界约有3000万糖尿病人，至1997年增至1.35亿，1999年增加到1.43亿，据估计2010年将达到2.4亿。我国的官方报告，2002年糖尿病人约4000万，到2010年，将增加6000万。这是一个巨大的疾病群体，其严重的并发症，对人民健康造成巨大影响，对政府、社会造成巨大的经济负担。如何控制糖尿病的发生和发展，以及控制并发症的发生，最主要的是控制住血糖。单一治疗往往不能有效控制血糖，而大量事实证明，两种降糖药的联用可更大量降低血糖。因此，本公司开发研制了一组新的复方降糖制剂，主药包括米格列奈和盐酸二甲双胍。盐酸二甲双胍已上市多年，疗效已经大量临床资料肯定。药理作用如下促进周围组织中糖的无氧酵解，增加肌肉等组织对葡萄糖的摄取、利用及抑制肝内糖异性，抑制或延缓葡萄糖在胃肠道的吸收，促进胰岛素与胰岛素受体的结合，增加胰岛素对血糖的消除作用，除提高胰岛素敏感性外，还能抑制饭后高胰岛素症。米格列奈是继瑞格列奈、那格列柰后第三个美格列脲类药物，是苯丙氨酸的衍生物。该药物已经日本橘生(Kissei)公司研发完成，并于2004年5月上市。其优势在于一、作用机制新颖，起效更快，降低餐后血糖显著，作用持续时间更短米格列奈通过关闭胰腺β细胞膜上的ATP依赖性K+通道，造成Ca2+内流，使细胞内Ca2+浓度增加而使细胞外含胰岛素的囊泡脱粒，从而刺激胰岛素的分泌。但是，米格列奈只在进餐中才会迅速而短暂地刺激胰腺分泌胰岛素，起效快，作用持续时间短；而传统的口服糖尿病制剂则持续刺激胰岛素分泌，且刺激过度，特别是在两餐之间，常使患者感到饥饿，用磺酰脲类药物时甚至要鼓励患者在两餐之间服用点心，使过多的胰岛素有所代谢。米格列奈不同于传统的磺酰脲类药物之处在于该药给药后起效迅速而作用时间短，抑制2型糖尿病特征性的餐后高血糖，避免了低血糖反应的发生。二、疗效更强米格列奈可于体内体外刺激双相胰岛素分泌，而且效果逆转迅速。最近研究人员利用轻度、中度和重度链脲素诱导的大鼠模型比较了米格列奈、那格列奈和伏格列波糖(voglibose)对降低餐后血糖的效果。试验动物于餐前给予米格列奈(0.1和3mg/kg)、那格列奈(25、50和100mg/kg)或伏格列波糖(0.03、0.1和0.3mg/kg)。结果表明，米格列奈的降糖效果最为显著。在轻度和中度的糖尿病动物模型中，米格列奈显著而且迅速降低了血糖水平。在严重糖尿病模型中，也观察到了米格列奈抑制进食诱导的血糖水平升高的趋势。该试验表明米格列奈可以预防2型糖尿病出现的餐后高血糖。利用糖尿病狗的模型比较了米格列奈和格列齐特(glicliazide)的降糖效果和促胰岛素分泌作用。结果米格列奈降低血糖的效果较格列齐特更好，而且不象后者那样容易产生低血糖。同时米格列奈显示了迅速的促胰岛素分泌作用。三、有“体外胰腺”之称米格列奈作用主要集中于降低餐后高血糖，血糖可促进米格列奈刺激胰岛素释放，在有葡萄糖存在时，米格列奈促进胰岛素分泌量比无葡萄糖时约增加50％，故其作用就象是一个“体外胰腺”，只是在需要时提供胰岛素。四、早期及轻度糖尿病患者的一线治疗药物对于单纯依靠限制饮食或运动不能控制血糖水平的轻度患者，往往需要辅助用其他抗糖尿病药，而一旦用药，极易诱发低血糖，因米格列奈具有以上特点，作为一线治疗药物是最佳选择，对此类患者可作为常备降糖药。对于单纯依靠限制饮食或者运动来控制血糖水平的患者，面对各种美味的诱惑，经常因害怕血糖升高而不敢进食或过度节食，对身体造成不同程度的危害。对此类患者，可适时服用米格列奈避免上述情况发生。五、安全性高，耐受性好米格列奈与磺酰脲类药物的对比研究表明，服用米格列奈低血糖的发生率约比后者低50％，发生低血糖的时间也不同。米格列奈发生低血糖主要在白天，而格列本脲则多在午夜以后，夜间发生低血糖症特别危险，因病人对它的发生不能及时察觉。长期使用米格列奈也不会产生因药物蓄积而致的药源性低血糖。米格列奈的不良反应发生率与空白一致，因不良反应中断治疗者仅0.3％。因此，米格列奈的耐受性好，患者的依从性高。
技术实现思路
由于目前还没有米格列奈和盐酸二甲双胍的复方制剂，为了使两者能够优势互补，本专利技术的目的是提供米格列奈和盐酸二甲双胍的复方制剂及其制备方法。本专利技术的技术方案为一种米格列奈盐酸二甲双胍口服复方降糖制剂，米格列奈与盐酸二甲双胍的重量比范围在3∶10至1∶500之间。添加的辅料包括羟乙基纤维素，羧甲基淀粉钠，甲基纤维素邻苯二甲基纤维素醋酸酯，葡萄糖，甘露醇，聚乙烯吡咯烷酮，预胶化淀粉，微晶纤维素，乙醇，硬脂酸镁，滑石粉，硅胶，十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠，PEG-4000，PEG-6000二氧化钛，糊精等中的一种或数种。本专利技术的米格列奈盐酸二甲双胍口服复方降糖制剂制备方法为称量，混匀，制粒，干燥，整粒，总混，压片，充填，包装。本专利技术提供的米格列奈/盐酸二甲双胍(Mitiglinide/Metformin HCI)口服复方降糖制剂，可使米格列奈和盐酸二甲双胍优势互补，前者可刺激胰岛素分泌，后者则可增加葡萄糖在肌肉等组织的利用。二者合用可促进胰岛素分泌，抑制肝糖原的分解和糖原的异生作用，减少胰岛素的抵抗，并用于2型糖尿病的一线治疗，或可在二甲双胍或磺酰脲药物未能单一有效控制血糖的条件下，用于二线治疗。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术作进一步说明本专利技术剂型包括颗粒剂、微粒剂、散剂、片剂、胶囊剂及合剂。制备方法如下实施例1片剂米格列奈与盐酸二甲双胍的重量比为5mg∶250、5mg∶500mg、22mg∶250mg，以及22mg∶500mg。与适量药用辅料混匀后，制粒、干燥、整粒，总混、压片(包衣)、包装。实施例2胶囊剂米格列奈与盐酸二甲双胍的重量比为5mg∶250mg、5mg∶500mg、22mg∶250mg及22mg∶500mg，与适量药用辅料混匀后，制粒，干燥、整粒，总混、压片、充填、包装。实施例3颗粒剂米格列奈与盐酸二甲双胍的重量比为5mg∶250mg、5mg∶500mg、22mg∶250mg及22mg∶500mg，与适量药用辅料混匀后，制粒，干燥、整粒，分级或包衣分剂量包装。实施例4散剂米格列奈与盐酸二甲双胍的重量比为5mg∶250mg、5mg∶500mg、22mg∶250mg及22mg∶500mg，与适宜药用辅料混匀后，分剂量，包装。实施例5合剂米格列奈与盐酸二甲双胍的重量比为5mg∶250mg、5mg∶500mg、22mg∶250mg及22mg∶500mg，与适宜药用辅料混匀后，溶解，过滤、定容、分装。本专利技术提供的降糖口服制剂的处方为片剂处方一处方二米格列奈5.0g米格列奈5.0g盐酸二甲双胍250g盐酸二甲双胍250g辅料适量辅料适量共制成1000片 共制成1000片处方中米格列奈和盐酸二甲双胍为主药，药用辅料有崩解剂填充剂，润滑剂、润湿剂，包衣材料等。片剂处方一处方二米格列奈22.0g 米格列奈5.0g盐酸二甲双胍500g盐酸二甲双胍500g本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服复方降糖制剂，其特征在于含有米格列奈和盐酸二甲双胍。

【技术特征摘要】
1.一种口服复方降糖制剂，其特征在于含有米格列奈和盐酸二甲双胍。2.根据权利的要求1所述的口服复方降糖制剂，其特征在于所述的米格列奈与盐酸二甲双胍的重量比范围为3∶10至1∶500。3.根据权利要求1或2所述的口服复方降糖制剂，以米格列奈和盐酸二甲双胍为主药的，其特征在于剂型包括颗粒剂、微粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、合剂等。4.一种权利要求1或2所述的口服复方降糖制剂的制备方法，其特征在于称量所述的米格列奈与盐酸二甲双胍，与适量药用辅料混匀，制粒，干燥、整粒，总混、压片、包装。5.一种权利要求1或2所述的口服复方降糖制剂的制备方法，其特征在于称量所述的米格列奈与盐酸二甲双胍，与适量药用辅料混匀，制粒，干燥、整粒，总混、压片、充填、包装。6.一种权利要求1或2所述的口服复方降糖制剂的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁国栋，杨东云，郭海琳，杨平，郑松，
申请(专利权)人：海南国栋药物研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]