3，4＇，5－三羟基茋-3-β-D-葡萄糖甙在抗心肌缺血药物制备中的用途制造技术

本发明专利技术涉及化合物３，４’，５－三羟基茋－３－β－Ｄ－葡萄糖甙在药物制备中的新用途，特别是该化合物作为活性成分在治疗和／或预防缺血性心脏病的药用组合物中的用途，该药用组合物通过静脉注射或口服给药缺血性心肌及心功能损伤有显著的治疗或预防作用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖甙的用途，尤其涉及该化合物在治疗和/或预防缺血性心脏病药物制备中的用途。
技术介绍
化合物3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖甙(3，4’，5-trihydroxy-stilbene-3-β-D-glucoside，TSG)，又称虎杖苷(polydatin)或云杉苷(peicin)，其结构如式(I)所示 20世纪60年代，3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖甙首先发现于药用植物虎杖(Polygonumcuspidatum Sieb.et Zucc.)，其后还发现于库叶云杉、葡萄、花生等植物。20世纪70年代之后，有关式(I)化合物的药理学活性研究发现其具有(1)降血脂作用例如，高血脂症患者舌下含化2.2mg/kg/d可以降低总胆固醇、低密度与高密度脂蛋白比值(张佩文等.3，4’，5-三羟基芪-3-β-D-葡萄糖甙对人血液流变学及胆固醇的影响，第一军医大学报，1995；15(1)47～48)；(2)抑制血小板聚集及血栓形成作用例如，TSG 6-100μmol/L可以抑制花生四烯酸、二磷酸腺苷以及肾上腺素诱导的血小板聚集以及血栓素B2产生(单春文等.3，4，5-三羟基芪-3-β-D-葡萄糖苷在体外对兔血小板聚集和产生血栓素B的影响，中国药理学报，1990，11(6)527～530)；(3)正性肌力作用增强培养心肌细胞的收缩幅度及频率(金春华等.虎杖苷对心肌细胞收缩性的影响，中国药理学通报，2000；16(4)400～402)；(4)抗氧化作用TSG对PMNs呼吸爆发、黄嘌呤体系及VitC-Cu2+体系产生的自由基具有抑制或清除作用(田京伟等.白藜芦醇苷的体外抗氧化活性，中草药.2001，32(10)918～920)； (5)改善微循环以及对休克的治疗作用(赵克森，金丽娟主编.《休克和分子基础》，科学出版社，北京，1989；319～323)。缺血性心脏病(ischemic heart disease)是冠状动脉粥样硬化使血管狭窄或阻塞，或/和冠状动脉功能性改变(痉挛)导致确血缺氧或坏死引起的心脏病，统称冠状动脉硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)，简称冠心病。冠心病是严重危害人体健康的常见病。冠心病可分为无症状性心肌缺血、心绞痛、心肌梗死、缺血性心肌病、心力衰竭、瘁死等类型。冠心病的治疗方法包括药物治疗、介入治疗和外科治疗。目前，临床最常用的抗心肌缺血药物有硝酸酯类、β受体阻滞剂和钙拮抗剂。其他抗心肌缺血药还有血管紧张素转化酶抑制剂、特异性心率减慢药等。这些药物的共同特点是通过扩张血管和/或降低心脏负荷、减少心脏作功、降低心肌耗氧量，进而起到缓解冠心病症状的作用。硝基血管扩张药(nitrovasodilators)，或称硝酸酯类药物，能够释放NO，通过升高cGMP松弛血管平滑肌。临床使用的硝酸酯类药物如硝酸甘油、硝酸异山梨酯等通常能够迅速缓解各类心绞痛，在心绞痛的预防和治疗中应用最广。然而，“硝酸酯类药物只是一种缓解症状的药物，没有证据表明对转归有益，理论上讲，该类药物能够反射性加快心率，可能对心肌缺血的远期转归有负面影响”(胡大一等主编，《循证心血管病学》，天津科学技术出版社，2001)。此外，硝酸酯类药物有增加颅内压、诱发青光眼等副作用，并且可迅速发生耐药性。钙拮抗剂和β-受体阻滞剂的应用在心血管药物研究领域中曾具有里程碑式意义。迄今，这些药物仍然是冠心病治疗中最常用的药物之一。钙拮抗剂如硝苯吡啶等具有抑制心肌收缩、减少心肌耗氧量；解除冠脉痉挛、改善心肌供血；扩张周围血管，降低心脏负荷等药理学作用。然而第一代钙拮抗剂临床应用20余年后发现，此类药物可增加心肌梗死危险。临床试验表明“钙拮抗剂对畸形心肌梗死、变异型心绞痛和心功能不全的预后均无改善作用”(苏定冯主编，《心血管药理学》，科学出版社，2001)。总体上，“常规抗心肌缺药(硝酸酯、β阻滞剂、钙拮抗剂)虽能缓解心绞痛，但对劳力型心绞痛预后的影响还不清楚”；“目前还没有抗心肌缺血药对不稳定型心绞痛转归影响的资料”；“短效硝苯吡啶增加急性冠脉综合征的死亡率，而血管紧张素和他丁类降血酯药有间接的抗心肌缺血作用”(胡大一等主编，《循证心血管病学》，2001)。显然，尽管临床用于冠心病治疗的药物已经相当丰富，但是，临床上仍然迫切需要安全、有效、能够有效提高心肌缺血性心脏病预后和转归的新的冠心病治疗药。如前所述，既往文献报道了3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖甙的心血管活性，但是，其体现的应用价值主要表现在抗休克作用及降血脂活性。没有文献资料涉及或提示该化合物具有抗心肌缺血作用以及在冠心病治疗和/或预防中的潜在应用价值。究其原因应当在于冠心病的病因是冠脉狭窄致使心肌供血减少，由此产生心肌血液的供需矛盾并导致疼痛等一系列疾病症状。一般地，抗心肌缺血药物大多着眼于改善患者的血流动力学特征，特别是降低心脏负荷并最终降低心肌耗氧量。上述临床最常用的冠心病治疗药硝酸酯类药物、钙拮抗剂以及β-受体均具有此类作用特征。而根据现有文献，3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖甙能够增强体外培养心肌以及离体心脏的收缩幅度和收缩频率，增加心肌细胞内钙浓度(金春华等，虎杖苷对心肌细胞收缩性的影响，中国药理学通报，2000；16(4)400-402；金行中等，虎杖结晶4号对大鼠工作心脏功能的影响，第一军医大学学报，1992；12(1)31-33)；显然，该化合物的正性肌力和正性频率作用意味着可能导致用药者的心律加快、心肌收缩力加强，其结果必然是增加心肌耗氧量，加重心肌负担，加剧心肌血流的供需矛盾。因此，根据现有文献，难以判断3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖甙对冠心病的治疗价值，相反，表面上看，该化合物有可能加重冠心病心肌血流的供需矛盾。现有文献中关于3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖甙对血管的影响的报道中，一方面，据报道，5.12mM的3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖甙可舒张兔离体颈动脉和肺动脉血管，而3.28mM下无显著作用；1.71mM浓度下可拮抗去甲肾上腺素的血管收缩作用，而1.37mM浓度下无显著作用(骆苏芳等，虎杖结晶4号对兔血管的舒张作用，第一军医大学学报，1992；12(1)10-13)；另一方面，该化合物在0.02mM-2mM浓度下能够显著升高血管平滑肌细胞内钙浓度，因此，对血管平滑肌的直接作用是正性肌力作用和提高血管张力(金春华等，虎杖甙对正常大鼠血管平滑肌细胞内游离钙浓度的影响，中国病理生理杂志，1998，14(2)195-198；金春华等，虎杖苷对VSMC内钙信号的调节机制初探，中国药理学通报，2000，16(2)151-154)。显然，5.12mM的血药浓度在常规给药条件下不易实现本专利技术所进行的犬药代动力学研究表明，30mg/kg给药剂量下，给药后瞬间最大血药浓度约100μg/ml，约0.25mM，据此，欲达5.12mM的血药浓度，给药剂量需达600mg/kg，根据本专利技术研究结果，此给药剂量已经达到动物的半数致死量(LD50)；相对而言，0.02mM-2mM的血药浓度则是常规给药可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
３，４’，５－三羟基茋－３－β－Ｄ－葡萄糖甙在制备治疗或预防缺血性心脏病药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖甙在制备治疗或预防缺血性心脏病药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述缺血性心脏病为无症状性心肌缺血、心绞痛、心肌梗死、缺血性心肌病、心力衰竭及瘁死。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖甙的给药剂量范围为20mg-300mg/60kg体重/次。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述3，4’，5-三羟基芪-3-β-D-葡萄糖甙的给药剂量范围为50mg-200mg/60kg体重/次。5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述3，4’，...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵金华，徐江平，康晖，王兵，李靖，冯汉林，于琳，
申请(专利权)人：深圳海王药业有限公司，
类型：发明
国别省市：94[中国|深圳]