伏立康唑制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种伏立康唑制剂及其制备方法，其特征在于它含有伏立康唑和药物载体，更具体地说涉及这些制剂的粉针剂（无菌粉或冻干粉）、静脉乳制剂、软胶囊、液体型硬胶囊和滴剂，其中静脉乳制剂包含纳米微乳剂型和亚纳米乳剂型。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种伏立康唑制剂及其制备方法，它含有伏立康唑和药物载体，更具体地说涉及这些制剂的粉针剂(无菌粉或冻干粉)、静脉乳制剂、软胶囊、液体型硬胶囊和滴剂。其中静脉乳制剂包含纳米微乳剂型和亚纳米乳剂型。
技术介绍
伏立康唑化学名称(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。 C16H14F3N5O 349.3免疫缺陷病人的真菌感染存在高发病率和高死亡率，发生这类感染危险最大的是因癌症化疗、骨髓或器官移植、高剂量皮质激素使用和AIDS导致免疫系统严重受损的病人。随着进行骨髓和实体器官移植、以及接受更具攻击性化疗的病人的增多，有高危严重真菌感染的病人数亦在不断增多。用现有药物治疗的侵入性曲霉病病人的死亡率在50％以上，因此，对更为有效的可供选择的治疗性药物的需求还远远无法满足。伏立康唑(voriconazole)是Pfizer公司开发的一种新型广谱三唑类抗真菌新药，为第二代合成的氟康唑衍生物，于20世纪90年代初筛选得到，2002年3月12日获美国FDA批准上市。作为一种新型的抗真菌药，与氟康唑相比，具有抗菌谱更广，抗菌效力更强的特点，不仅抑制酵母菌的生长，还具有杀死曲霉的重要特性。对耐氟康唑的白色念珠菌有极好的抗菌活性，对病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑。目前在国内上市的口服制剂有伏立康唑片剂，对于口服制剂而言，由于伏立康唑水溶性较差，片剂的溶出波动较大，不利于临床治疗。好的抗菌活性，对病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑。目前在国内上市的口服制剂有伏立康唑片剂，对于口服制剂而言，由于伏立康唑水溶性较差，片剂的溶出波动较大，不利于临床治疗。
技术实现思路
本专利技术的粉针剂(无菌粉或冻干粉)、静脉乳制剂、软胶囊、液体型硬胶囊和滴丸剂。其中静脉乳制剂包含纳米微乳剂型和亚纳米乳剂型。软胶囊、液体型硬胶囊和滴丸剂与市售的片剂相比，由于伏立康唑分散在液体型的中间体中，以分子态或高度分散态存在，药物的溶出、分散、吸收更快，利于临床治疗。必要时还可以作为外用剂使用。粉针剂(无菌粉或冻干粉)、纳米微乳剂型和亚纳米乳剂型，由于是静脉直接给药，更具有起效快、生物利用度高等特点。本专利技术的伏立康唑粉针剂包括无菌粉和冻干粉针，组方中药物载体主要为环糊精，优选羟丙基β～环糊精，还可以添加增溶剂吐温类、泊洛沙姆、solutolHS15、聚乙二醇，优选吐温80。还可以添加PH调节剂盐酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸橼酸、硼酸、酒石酸、苹果酸、氨基酸、碳酸纳、碳酸氢纳、氢氧化钠中的一种或几种。其中伏立康唑和环糊精的重量比为50-500mg∶0.5g-5g。优选50-200mg∶1g-4g。其干燥方式如果采用减压或喷雾干燥，得到的为无菌粉末，若采用冷冻干燥，得到的为冻干粉针。本专利技术的伏立康唑静脉乳制剂包含纳米微乳剂型和亚纳米乳剂型。制剂中的药物载体包含水介质，药物载体选自磷脂、胆固醇、胆固醇脂肪酸酯、丙二醇、乙醇、甘油三酯、甘油、脂肪酸/醇及其钠盐、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯、吐温类、司盘类、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯脂肪酸酯、环糊精、聚乙二醇(PEG200-6000)及其衍生物中的一种或几种，其中伏立康唑在单位制剂(比如一支或瓶)中的含量为10-200mg。其中磷脂包含动物磷脂如蛋黄卵磷脂、植物磷脂比如大豆磷脂、合成磷脂如聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)以及改性磷脂如羟化磷脂中的一种或几种；甘油三酯包含大豆油、茶油、油米油、红花油、月见草油、橄榄油、C5-C14的甘油三酯中的一种或几种；脂肪酸/醇及其钠盐、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯、胆固醇脂肪酸酯，其特征在于脂肪酸的碳链为C5-C24，比如油酸、亚油酸、硬脂酸单甘油酯、胆固醇油酸酯、胆固醇壬酸酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种；吐温类，其特征在于包含吐温20、40、60、65、80中的一种或几种；司盘类，其特征在于包含司盘20、40、60、65、80中的一种或几种；环糊精包含5-20个葡萄糖环，比如羟丙基β～环糊精、羟丙基γ～环糊精中的一种或两种的混合物；聚乙二醇及其衍生物系列包含如聚乙二醇200、400、600、1000、1500、2000、4000、6000、聚乙二醇羟基硬脂酸酯如solutolHS15以及聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种。本专利技术的伏立康唑注射用亚纳米乳制剂，其制备方法如下a)将伏立康唑溶于泊洛沙姆或聚氧乙烯蓖麻油或甘油三酯中的一种或几种组合物中，于50～90℃高速搅拌制成油相，其余组分溶于适量水中，于50～90℃高速搅拌制成水相，油水两相混合于50～90℃高速搅拌制成初乳剂，调节PH值4.0～6.0。b)取上述(a)中初乳剂，注射用水定容至处方量，转移至高压乳匀机中，反复乳化。至乳滴平均粒径≤0.5微米。C)取上述(b)的乳剂过滤后，充氮气灌装，灭菌既得。本专利技术的伏立康唑注射用纳米乳制剂，其制备方法如下a)将伏立康唑用适量乙醇溶解，加入适量吐温80、丙二醇、solutolHS15、聚氧乙烯蓖麻油、甘油三酯的一种或几种的组合物中，于20～60℃充分搅拌，再加入处方量的水，充分搅拌，调节PH值4.0～6.0。b)取上述(a)的微乳制剂用活性炭处理除去热原，再除菌过滤后，充氮气灌装，灭菌既得。本专利技术的软胶囊剂、液体型胶囊和滴丸剂，该制剂中的药物载体包含溶剂、抗氧化剂和助悬剂，其中溶剂分为油溶性和水溶性两类。水溶性溶剂包括聚乙二醇(PEG200-600)、丙二醇、甘油、乙醇、吐温类、司盘类、水中的一种或几种的混合物。油溶性溶剂包括甘油三酯如大豆油、茶油、玉米油、红花油、月见草油、橄榄油、C5-C14的甘油三酯、油酸乙酯中的一种或几种。还可以选择抗氧化剂如如α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)中的一种或几种。助悬剂包括蜂蜡、聚乙二醇(PEG800-6000)、吐温类(吐温20、40、60、65、80)、司盘类(司盘20、40、60、65、80)中的一种或几种的混合物。还可以含芳香剂和防腐剂，其中芳香剂包括橘子香精、香蕉香精、草莓香精、奶油香精中的一种或几种，防腐剂包括尼泊金酯类、苯甲酸类中的一种或几种。单位制剂(一粒/丸)中的伏立康唑含量为20-500mg，按常规工艺制成。具体实施例实施例一(粉针)组方1伏立康唑50-200mg 环糊精1g-4g PH调节剂适量 支持剂0-3g加注射用水至2-20ml，制成1瓶。更具体组方(1)伏立康唑200mg、羟丙基β～环糊精3.2g、PH调节剂适量加注射用水至5ml，制成1瓶。(2)伏立康唑200mg、羟丙基β～环糊精3.0g、甘露醇0.2g、PH调节剂适量加注射用水至5ml，制成1瓶。制备方法以一个制剂单位计，将羟丙基β～环糊精3.2g或羟丙基β～环糊精3.0g和甘露醇0.2g溶于2-20ml水中，在30-70℃下加入200mg伏立康唑，搅拌，滴加酸至伏立康唑完全溶解，冷至室温，用碱调节PH至4.0～6.0，加入适量活性碳，滤菌，补充水至所需要的体积，然后按照常规冷冻干燥工艺，制备注射用冻干粉针，也可以采用喷雾干燥或真空干燥，制备无菌粉末，分装即得。其中PH调节剂中的酸是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种伏立康唑组方及其制剂，其特征在于：该组方含伏立康唑和药物载体，其中药物载体包含环糊精、磷脂、胆固醇、胆固醇脂肪酸酯、丙二醇、乙醇、甘油三酯、苯甲酸酯、甘油、脂肪酸／醇及其钠盐、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯、吐温类、司盘类、泊洛沙姆（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚维酮、聚乙二醇（ＰＥＧ２００－６０００）及其衍生物中的一种或几种，伏立康唑在单位制剂中的重量为１０ｍｇ－５００ｍｇ；（１）环糊精，其特征在于包含５－２０个葡萄糖环，比如：羟丙基β～环糊精、羟乙基β～ 环糊精、羟甲基β～环糊精、羟丙基γ～环糊精中的一种或几种的混合物；（２）磷脂，其特征在于包含动物磷脂如蛋黄卵磷脂、植物磷脂比如大豆磷脂、合成磷脂如聚乙二醇－二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（ＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥ）以及改性磷脂如羟化磷脂中的一 种或几种；（３）甘油三酯，其特征在于包含大豆油、茶油、油米油、红花油、月见草油、橄榄油、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１４］的甘油三酯中的一种或几种；（４）脂肪酸／醇及其钠盐、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯、胆固醇脂肪酸酯，其特征在于脂肪酸的 碳链为Ｃ↓［５］－Ｃ↓［２４］，比如油酸、亚油酸、硬脂酸单甘油酯、胆固醇油酸酯、胆固醇壬酸酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种；（５）吐温类，其特征在于包含吐温２０、４０、６０、６５、８０中的一种或几种；（６）司盘类，其特 征在于包含司盘２０、４０、６０、６５、８０中的一种或几种；（７）聚乙二醇及其衍生物系列，其特征在于包含如聚乙二醇２００、４００、６００、１０００、１５００、２０００、４０００、６０００、聚乙二醇羟基硬脂酸酯如ｓｏｌｕｔｏｌＨＳ１５以 及聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种；（８）苯甲酸酯，其特征在于包含苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸卞酯中的一种或几种。...

【技术特征摘要】
1.一种伏立康唑组方及其制剂，其特征在于该组方含伏立康唑和药物载体，其中药物载体包含环糊精、磷脂、胆固醇、胆固醇脂肪酸酯、丙二醇、乙醇、甘油三酯、苯甲酸酯、甘油、脂肪酸/醇及其钠盐、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯、吐温类、司盘类、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚维酮、聚乙二醇(PEG200-6000)及其衍生物中的一种或几种，伏立康唑在单位制剂中的重量为10mg-500mg；(1)环糊精，其特征在于包含5-20个葡萄糖环，比如羟丙基β～环糊精、羟乙基β～环糊精、羟甲基β～环糊精、羟丙基γ～环糊精中的一种或几种的混合物；(2)磷脂，其特征在于包含动物磷脂如蛋黄卵磷脂、植物磷脂比如大豆磷脂、合成磷脂如聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)以及改性磷脂如羟化磷脂中的一种或几种；(3)甘油三酯，其特征在于包含大豆油、茶油、油米油、红花油、月见草油、橄榄油、C5-C14的甘油三酯中的一种或几种；(4)脂肪酸/醇及其钠盐、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯、胆固醇脂肪酸酯，其特征在于脂肪酸的碳链为C5-C24，比如油酸、亚油酸、硬脂酸单甘油酯、胆固醇油酸酯、胆固醇壬酸酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种；(5)吐温类，其特征在于包含吐温20、40、60、65、80中的一种或几种；(6)司盘类，其特征在于包含司盘20、40、60、65、80中的一种或几种；(7)聚乙二醇及其衍生物系列，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：张文芳，
申请(专利权)人：张文芳，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]