层状素的抗肿瘤类似物制造技术

本发明专利技术提供了通式Ⅲ的新的层状素或其药物上可接受的盐、衍生物、前体药物或立体异构体，其中Ｘ选自Ｎ、Ｏ和Ｓ组成的组；其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］各自独立地选自Ｈ、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、ＳＯ↓［２］Ｒ′、ＮＨＲ′、Ｎ（Ｒ′）↓［２］、Ｎ＝Ｒ′、ＮＨＣＯＲ′、Ｎ（ＣＯＲ′）↓［２］、ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ′、ＮＯ↓［２］、ＰＯ（Ｒ′↓［２］，ＰＯ↓［２］Ｒ′、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］Ｒ′、ＯＰＯ（Ｒ′）↓［２］、ＯＰＯ↓［２］Ｒ′、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、Ｎ＝Ｃ（Ｒ′）↓［２］、取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］卤代烷基、取代或未被取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］链烯基、取代或未被取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］炔基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳烷基和取代或未被取代的杂芳族基团组成的组；其中Ｒ′基团各自独立地选自Ｈ、ＯＨ、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＳＨ、ＣＮ、卤素、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ↓［３］，ＣＯ↓［２］Ｈ，Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基、取代或未被取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１８］链烯基、取代或未被取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１８］炔基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷氧基、取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］氨基烷基、取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］氨基酸、取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］硫代烷基、取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基亚磺酰基、取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基磺酰基组成的组；其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［９］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［９］、Ｒ↓［９］和Ｒ↓［５］、Ｒ↓［９］和Ｒ↓［６］、或Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］基团对可以连接成碳环或杂环系；且虚线表示单键或双键。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗肿瘤化合物，且特别涉及层状素(lamellarins)的新的抗肿瘤类似物、含有它们的药物组合物及其在癌症治疗中的应用。
技术介绍
层状素(lamellarins)为原分离自海洋来源且含有稠合多芳族结构的多芳族生物碱。层状素家族由两种基本结构构成 两种结构均含有被芳基单元取代的吡咯环。六环结构1为14-苯基-6H-[1]苯并吡喃[4′，3′，4，5]吡咯并[2，1-α]异喹啉-6-酮。随取代基和C8-C9之间双键的存在与否的不同，用不同的字母标识该家族的成员。R.J.Anderson等在《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1985，107，5492中描述了获自海洋前鳃亚纲软体动物(prosobranch mollusc)Lamellaria sp.的四种多芳族化合物代谢物层状素A-D的分离和表征。通过X射线晶体学研究测定层状素A的结构且通过解释光谱数据确定了层状素B-D的结构。N.Lindquist等在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1988，53，4570中描述了四种新层状素的分离和表征来自从印度洋中获得的海鞘Didemnum chartaceum的E-H。通过X射线晶体学研究测定层状素E的结构。A.R.Carroll等在《澳大利亚化学杂志》(Aust.J.Chem.)1993，46，489中分离了六种新的层状素I、J、K、L、M和层状素N的三乙酸酯(triacetate)以及四种已知的该类A、B、C和层状素D的三乙酸酯，它们分离自海鞘Didemnum属。S.Urban等在《澳大利亚化学杂志》(Aust.J.Chem.)1994，47，1919和《澳大利亚化学杂志》(Aust.J.Chem.)1995，48，1491中描述了四种新层状素，O、P、Q、R的分离和表征，它们带有2型亚结构，来自海洋海绵纲Dendrilla cactos。此后，S.Urban等在《澳大利亚化学杂志》(Aust.J.Chem.)1996，49，711中描述了海鞘Didemnum属的层状素S的结构 M.V.R.Reddy等在《四面体》(Tetrahedron)1997，53，3457中分离了五种新的层状素T、U、V、W和X和硫酸化层状素的第一个实例，Y，分离自从阿拉伯海获得的海鞘Didennum属。R.A.Davis等《天然产物杂志》(J.Nat.Prod.)1999，62，419中描述了一种新的层状素，Z，和硫酸化层状素的不同实例，它们分离自海鞘Didemnum chartaceum。M.V.R.Reddy等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1999，42，1901中分离了一种新的层状素，α，其分离自海鞘Didemnum属。最后，J.Ham等在《韩国化学协会简报》(Bull.Korean Chem.Soc.)2002，23，163中描述了获自海鞘Didemnum属的层状素β的分离和表征。已经证实层状素C和D可在受精海胆试验中抑制细胞分裂，而层状素I、K和L均表现出相差无几的对培养中的P388和A549细胞系的细胞毒性。近来，已经证实层状素N通过起IV型微管毒物作用而在肺癌细胞系中表现出活性。此外，J.L.Fernandez-Puente等在PCT国际申请WO 97/01336中描述了这些化合物还对多药物抗性细胞具有细胞毒性活性和作为多药物抗性表型的非毒性调节剂的功效且由此提供化疗剂的有吸引力的潜在来源。天然物质的有限的可利用性要求用于寻找天然化合物和相关类似物的可替代的合成方法。M.G.Banwell等在国际专利申请WO 98/50365和国际专利申请WO 99/67250中描述了通过炔与异喹啉的N-内鎓盐之间的1，3-偶极环加成合成层状素K。还通过S.Ruchirawat等《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)2001，42，1250所述合成层状素G三甲醚。该合成包括形成母核吡咯并[2，1-α]异喹啉、随后形成内酯环。通过L.Castedo等在《合成通讯》(Synlett)2001，7，1164中所述、通过基于硝酮与炔的1，3-偶极环加成的新途径得到层状素I和K(1)。关键的环加成得到异噁唑啉，其重排而得到中心吡咯环。F.Albericio等在《有机通讯》(Org.Lett)2003，5，2959中描述了层状素U和L的总固相合成。Ishibashi F.等在《天然产物杂志》(J.Nat.Prod.)，2002，65，500-504中描述了某些层状素衍生物的合成和结构活性相关性。抗癌药的主要靶的发现是更好地理解其作用机制和指导临床上有用的类似物研发的关键因素。为了解释这种情况，可以参照喜树碱(CPT)，它在20世纪60年代早期被发现，但是仅成功研发就在四分之一个世纪之后，当时鉴定了其主要且可能是唯一的分子靶拓扑异构酶I时。CPT使DNA-拓扑异构酶I复合物稳定这一在1985年中的观察结果为安全的CPT类似物的理性研发提供了起点，其研发在20世纪90年代中期达到顶点，且批准了托泊替康和伊立替康用于治疗卵巢癌和直肠癌。在过去的10年中，对非-CPT拓扑异构酶I毒物的探索极为活跃，但仅发现了有限数量的可能的拓扑异构酶I毒物。专利技术概述我们已经发现了层状素代表着新的和有前途的系列拓扑异构酶I抑制剂。该药物刺激拓扑异构酶I-介导的DNA剪切的能力与其潜在的细胞毒性之间的相关性使得它们用作抗癌药。本专利技术涉及通式III的化合物或其药物上可接受的盐、衍生物、前体药物或立体异构体 其中X选自N、O和S组成的组；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NHR′、N(R′)2、N＝R′、NHCOR′、N(COR′)2、NHSO2R′、NO2、PO(R′)2，PO2R′、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、OPO(R′)2、OPO2R′、OC(＝O)H、OC(＝O)R′、N＝C(R′)2、取代或未被取代的C1-C12烷基、取代或未被取代的C1-C12卤代烷基、取代或未被取代的C2-C12链烯基、取代或未被取代的C2-C12炔基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳烷基和取代或未被取代的杂芳族基团组成的组；其中R′基团各自独立地选自H、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3，CO2H，C(＝O)R′、取代或未被取代的C1-C18烷基、取代或未被取代的C2-C18链烯基、取代或未被取代的C2-C18炔基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的C1-C18烷氧基、取代或未被取代的C1-C18氨基烷基、取代或未被取代的C1-C18氨基酸、取代或未被取代的C1-C18硫代烷基(thioalkyl)、取代或未被取代的C1-C18烷基亚磺酰基、取代或未被取代的C1-C18烷基磺酰基组成的组；其中R1和R2、R2和R3、R3和R4、R3和R9、R4和R9、R9和R5、R9和R6、或R6和R7、R7和R8基团对可以连接成碳环或杂环系；且虚线表示单键或双键。我们排除了属于已知的层状素的化合物，特别是本文前言部分中引述的文献中描述的已知层状素且更特别的是层状素A本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅲ的化合物或其药物上可接受的盐、衍生物、前体药物或立体异构体：　　　　＊＊＊　　Ⅲ　　　　其中Ｘ选自Ｎ、Ｏ和Ｓ组成的组；其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］各自独立地选自Ｈ、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、ＳＯＲ′、ＳＯ↓［２］Ｒ′、ＮＨＲ′、Ｎ（Ｒ′）↓［２］、Ｎ＝Ｒ′、ＮＨＣＯＲ′、Ｎ（ＣＯＲ′）↓［２］、ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ′、ＮＯ↓［２］、ＰＯ（Ｒ′）↓［２］，ＰＯ↓［２］Ｒ′、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］Ｒ′、ＯＰＯ（Ｒ′）↓［２］、ＯＰＯ↓［２］Ｒ′、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、Ｎ＝Ｃ（Ｒ′）↓［２］、取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］卤代烷基、取代或未被取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］链烯基、取代或未被取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］炔基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳烷基和取代或未被取代的杂芳族基团组成的组；其中Ｒ′基团各自独立地选自Ｈ、ＯＨ、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＳＨ、ＣＮ、卤素、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ↓［３］，ＣＯ↓［２］Ｈ，Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基、取代或未被取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１８］链烯基、取代或未被取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１８］炔基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷氧基、取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］氨基烷基、取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］氨基酸、取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］硫代烷基、取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基亚磺酰基、取代或未被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基磺酰基组成的组；其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［９］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［９］、Ｒ↓［９］和Ｒ↓［５］、Ｒ↓［９］和Ｒ↓［６］、或Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］基团对可以连接成碳环或杂环系；且虚线表示单键或双键；　　　　条件是这些化合物不为已知的层状素。...

【技术特征摘要】
GB 2002-8-13 0218816.71.通式III的化合物或其药物上可接受的盐、衍生物、前体药物或立体异构体 其中X选自N、O和S组成的组；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NHR′、N(R′)2、N＝R′、NHCOR′、N(COR′)2、NHSO2R′、NO2、PO(R′)2，PO2R′、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、OPO(R′)2、OPO2R′、OC(＝O)H、OC(＝O)R′、C(＝O)R′、N＝C(R′)2、取代或未被取代的C1-C12烷基、取代或未被取代的C1-C12卤代烷基、取代或未被取代的C2-C12链烯基、取代或未被取代的C2-C12炔基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳烷基和取代或未被取代的杂芳族基团组成的组；其中R′基团各自独立地选自H、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3，CO2H，C(＝O)R′、取代或未被取代的C1-C18烷基、取代或未被取代的C2-C18链烯基、取代或未被取代的C2-C18炔基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的C1-C18烷氧基、取代或未被取代的C1-C18氨基烷基、取代或未被取代的C1-C18氨基酸、取代或未被取代的C1-C18硫代烷基、取代或未被取代的C1-C18烷基亚磺酰基、取代或未被取代的C1-C18烷基磺酰基组成的组；其中R1和R2、R2和R3、R3和R4、R3和R9、R4和R9、R9和R5、R9和R6、或R6和R7、R7和R8基团对可以连接成碳环或杂环系；且虚线表示单键或双键；条件是这些化合物不为已知的层状素。2.权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐、衍生物、前体药物或立体异构体，其特征在于它具有式IV 其中R1-R8如上述所定义且R′2-R′6具有与上述R1-R8的相同的定义。3.权利要求1或2的化合物，其特征在于X优选为O或N。4.权利要求1或2的化合物，其特征在于X为O。5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其特征在于虚线为双键。6.权利要求1-5中任意一项的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂娜贝利，安德烈斯弗兰切斯科索洛索，马利亚科里斯蒂娜马特奥乌班洛，约斯安东里奥吉姆伦斯古雷诺，艾弗多帕斯托戴尔卡斯蒂洛，卡门奎瓦斯马昌特，
申请(专利权)人：马尔药品公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]