喷昔洛韦的制备方法技术

本发明专利技术公开的喷昔洛韦制备方法依次包括：在催化剂存在下，2-氨基-6-氯嘌呤与Boc酸酐反应生成2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤，接着在弱碱作用下脱去9位的叔丁氧羰基生成2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯嘌呤，再在Mitsunobu反应条件下与5-（2-羟乙基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷偶联得到N9位的中间体2-（二叔丁氧羰基氨基）-6-氯-9-[2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基]嘌呤，又经一锅法脱Boc保护、侧链开环、水解脱氯得到喷昔洛韦。采用本发明专利技术制备喷昔洛韦路线短，收率较高，产品纯度好，成本低。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种具有抗病毒活性的嘌呤衍生物。
技术介绍
合成喷昔洛韦通常以2-氨基-6-氯嘌呤(ACP)为原料与烷基卤代物在碱性条件 下进行偶联，但是由于2-氨基-6-氯嘌呤在一般有机溶剂中溶解性很差并且具有多个官 能团给合成过程带来很多问题，其中最具困难的是咪唑环上N7位和N9位的选择性的问题。 通常在碱性条件下N7位和N9位上烷基化是同时发生的，而且N-9/N-7的比率一般是小于 6:1的，为了得到N9位的产物必须通过仔细柱层析的方法将N7位副产物分离出去。为了提 高N-9/N-7的比率，一些研究方法相继被报道出来，比如=Geen等报道以2-氨基-6-碘嘌 呤为起始原料可将N-9/N-7的比率提高到9:1，另外通过改变侧链结构也可以提高N9位产 物的比率。最近，Toyokuni等提出以5- (2-溴乙基)2-苯基-1，3- 二氧戊环为侧链与2-氨 基-6-氯嘌呤偶联得到产率为94%的N9位产物。但是，以上的方法N7位副产物仍然需要 通过柱层析方法除去，降低了 N9位产物的产率，不适合大生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种路线短、高收率、成本低和产品质量稳定的制备喷昔洛 韦的方法。本专利技术的，依次包括如下步骤第一步，以2-氨基-6-氯嘌呤为原料，在无水醚类溶剂中和催化剂的催化下， 将2-氨基-6-氯嘌呤与Boc酸酐在常温下反应4、h，得产物2- (二叔丁氧羰基氨 基)-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤与催化剂的摩尔比为纩12 1，Boc 酸酐与2-氨基-6-氯嘌呤的摩尔比为2飞1，无水醚类溶剂与2-氨基-6-氯嘌呤的重量比 为 40 50:1 ；第二步，2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤在弱碱条件下于5(T60°C， 以低分子醇为溶剂，反应2 4h后，以4飞M无机酸中和至pH=7，制得2- (二叔丁氧羰基氨 基)-6-氯嘌呤，2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤与弱碱的摩尔比为1 2 5，2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤与低分子醇的重量比为1 :1(Γ20 ； 第三步，2-(羟甲基)丁烷-1，4-二醇在对甲苯磺酸催化下，于无水醚类溶剂中与 2，2- 二甲基丙烷在室温下反应6 12h，加入弱碱，蒸馏除去醚类溶剂，得5- (2-羟乙 基)-2，2- 二甲基-1，3- 二恶烷；2-(羟甲基)丁烷-1，4- 二醇与2，2- 二甲基丙烷的摩尔比 为1:广2，2-(羟甲基)丁烷-1，4-二醇与对甲苯磺酸的摩尔比为1 :0. 03、. 07，2-(羟甲 基)丁烷-1，4-二醇与无水醚类溶剂的重量比为1 :1.5 2.5，2_ (羟甲基)丁烷-1，4-二醇 与弱碱的摩尔比为1:广2;第四步，2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤在Mitsimobu反应条件下于无水醚类溶剂 中与5- (2-羟乙基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷在室温下偶联，得到N9位的中间体2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9-嘌呤，2- (二叔 丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤与5- (2-羟乙基)-2，2_ 二甲基-1，3-二恶烷的摩尔比为1 Γ1. 2,2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤与Mitsimobu反应条件中所用试剂1偶氮二碳 酸酯的摩尔比为1 广1.2，2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤与Mitsimobu反应条件中所 用试剂2有机磷化合物的摩尔比为1 广1. 2,Mitsunobu反应条件中所用试剂1偶氮二碳酸 酯与Mitsimobu反应条件中所用试剂2有机磷化合物的摩尔比为1 :1，2_(二叔丁氧羰基氨 基)-6-氯嘌呤与无水醚类溶剂的重量比为1 :8 16 ；第五步，2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9-嘌呤在醚类溶剂中，在H+摩尔浓度为2M无机酸水溶液存在下，加热回流Hh后，减压 蒸馏除去溶剂，用59Γ15%的无机碱水溶液中和至中性，析出的固体即是喷昔洛韦，2- (二叔 丁氧羰基氨基)-6-氯-9-嘌呤与无机酸水 溶液中H+的摩尔比为1 :2飞，2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9-嘌呤与醚类溶剂的重量比1:2 5。 具体合成路线如下本专利技术制备方法中第一步、第三步、第四步和第五步中所用的醚类溶剂是乙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢 呋喃。第一步中所用的催化剂为4- 二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或1-羟基苯并三氮 唑。第二步中所用的低分子醇为甲醇、乙醇或异丙醇。第二步中所用的弱碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾；第三步中所用的弱 碱为三乙胺或氨水；第五步中所用的59Γ15%的无机碱水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾水溶 液。第二步和第五步中所用的无机酸为盐酸或硫酸。第四步Mitsimobu反应条件中所用试剂1偶氮二碳酸酯为偶氮二碳酸二乙酯、偶 氮二碳酸二异丙酯、偶氮二碳酸二对硝基苄酯、偶氮二碳酸二对氯苄酯或偶氮二碳酸二苄 酯；Mitsimobu反应条件中所用试剂2有机磷化合物为三苯基膦、三丁基膦或三环己基膦。本专利技术以2-氨基-6-氯嘌呤为原料，在催化剂的催化下与Boc酸酐反应生成2 位和9位上Boc保护的2-氨基-6-氯嘌呤，然后在弱碱的作用下脱去9位的Boc保护基团生成氨基双Boc保护的2-氨基-6-氯嘌呤，氨基双Boc保护的2-氨基-6-氯嘌呤为在 Mitsunobu反应条件下与侧链5- (2-羟乙基)_2，2- 二甲基-1，3- 二恶烷偶联得到N9位的 中间体，该中间体经一锅法脱Boc保护、侧链开环、水解脱氯制得喷昔洛韦。采用本专利技术制 备喷昔洛韦路线短，反应温和，收率较高，产品纯度好和成本低。具体实施例方式实施例11) 2" (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤的制备 在N2保护下将2-氨基-6-氯嘌呤2. OOg (11. 8mmol)和4-吡咯烷基吡啶0. 22g (1.48mmol)溶于112mL的无水乙醚中，用磁力搅拌混合均勻，然后加入Boc2O 5. 20g (23.6mmol)，在室温下反应他，蒸馏除去乙醚，固体溶于400mL AcCEt后，用盐酸水溶液O N, 1 X 30 mL)洗，取有机相再用水洗涤O X 50 mL)，静置分层后，有机相用Na2SO4干 燥，减压蒸馏得到白色固体2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁氧羰基嘌呤5. 43g (98. 2%) ο2) 2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤的制备将2- (二叔丁氧羰基氨基)-6-氯-9H-9-叔丁酯基嘌呤14. Og (30mmol)溶于177mL的 乙醇中，然后加入浓度为2M的碳酸钠水溶液30mL，混合液在60°C下搅拌反应池后，蒸馏除 去乙醇，加入浓度为4M的盐酸中和至pH=7，有大量的白色固体析出，过滤，所得固体用水洗 后在真空干燥箱中烘干，得到白色固体2-(二叔丁氧羰基氨基)-6-氯嘌呤10. 96g(99. 0%)。3)5-(2-羟乙基)-2，2- 二甲基-1，3_ 二恶烷的制备将 2-(羟甲基)丁烷-1，4-二醇 8. lg(67. 4mmol)和 2，2-二甲基丙烷 8. 22mL(67. 4mmol) 溶于17mL无水乙醚中，搅拌下加入0.81g (4. 72mmol)对甲苯磺酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
喷昔洛韦的制备方法，依次包括如下步骤：第一步，以２－氨基－６－氯嘌呤为原料，在无水醚类溶剂中和催化剂的催化下，将２－氨基－６－氯嘌呤与Ｂｏｃ酸酐在常温下反应４～８ｈ，得产物２－（二叔丁氧羰基氨基）－６－氯－９Ｈ－９－叔丁氧羰基嘌呤，２－氨基－６－氯嘌呤与催化剂的摩尔比为８～１２∶１，Ｂｏｃ酸酐与２－氨基－６－氯嘌呤的摩尔比为２～６∶１，无水醚类溶剂与２－氨基－６－氯嘌呤的重量比为４０～５０∶１；第二步，２－（二叔丁氧羰基氨基）－６－氯－９Ｈ－９－叔丁酯基嘌呤在弱碱条件下于５０～６０℃，以低分子醇为溶剂，反应２～４ｈ后，以４～６Ｍ无机酸中和至ｐＨ＝７，制得２－（二叔丁氧羰基氨基）－６－氯嘌呤，２－（二叔丁氧羰基氨基）－６－氯－９Ｈ－９－叔丁酯基嘌呤与弱碱的摩尔比为１∶２～５，２－（二叔丁氧羰基氨基）－６－氯－９Ｈ－９－叔丁酯基嘌呤与低分子醇的重量比为１∶１０～２０；第三步，２－（羟甲基）丁烷－１，４－二醇在对甲苯磺酸催化下，于无水醚类溶剂中与２，２－二甲基丙烷在室温下反应６～１２ｈ，加入弱碱，蒸馏除去醚类溶剂，得５－（２－羟乙基）－２，２－二甲基－１，３－二恶烷；２－（羟甲基）丁烷－１，４－二醇与２，２－二甲基丙烷的摩尔比为：１∶１～２，２－（羟甲基）丁烷－１，４－二醇与对甲苯磺酸的摩尔比为１∶０．０３～０．０７，２－（羟甲基）丁烷－１，４－二醇与无水醚类溶剂的重量比为１∶１．５～２．５，２－（羟甲基）丁烷－１，４－二醇与弱碱的摩尔比为１∶１～２；第四步，２－（二叔丁氧羰基氨基）－６－氯嘌呤在Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反应条件下于无水醚类溶剂中与５－（２－羟乙基）－２，２－二甲基－１，３－二恶烷在室温下偶联，得到Ｎ９位的中间体２－（二叔丁氧羰基氨基）－６－氯－９－［２－（２，２－二甲基－１，３－二恶烷－５－基）乙基］嘌呤，２－（二叔丁氧羰基氨基）－６－氯嘌呤与５－（２－羟乙基）－２，２－二甲基－１，３－二恶烷的摩尔比为：１∶１～１．２，２－（二叔丁氧羰基氨基）－６－氯嘌呤与Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反应条件中所用试剂１偶氮二碳酸酯的摩尔比为１∶１～１．２，２－（二叔丁氧羰基氨基）－６－氯嘌呤与Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反应条件中所用试剂２有机磷化合物的摩尔比为１∶１～１．２，所用Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ试剂１偶氮二碳酸酯与所用Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ试剂２有机磷化合物的摩尔比为１∶１，２－（二叔丁氧羰基氨基）－６－氯嘌呤与无水醚类溶剂的重量比为１∶８～１６；第五步，２－（二叔丁氧羰基氨基）－６－氯－９－［２－（２，２－二甲基－１，３－二恶烷－５－基）乙基］嘌呤在醚类溶剂中，在Ｈ↑［＋］摩尔浓度为２Ｍ无机酸水溶液存在下，加热回流１～３ｈ后，减压蒸馏除去溶剂，用５％～１５％的无机碱水溶液中和至中性，析出的固体即是喷昔洛韦，２－（二叔丁氧羰基氨基）－６－氯－９－［２－（２，２－二甲基－１，３－二恶烷－５－基）乙基］嘌呤与无机酸水溶液中Ｈ↑［＋］的摩尔比为１∶２～６，２－（二叔丁氧羰基氨基）－６－氯－９－［２－（２，２－二甲基－１，３－二恶烷－５－基）乙基］嘌呤与醚类溶剂的重量比１∶２～５。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：戴立言，杨建海，王晓钟，陈英奇，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86