一种治疗口腔溃疡的口腔粘贴片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及的是一种抗口腔溃疡的蛋白质类药物－重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子口腔粘贴片及其制备方法。该口腔粘贴片分为两层：一层为含药的粘附层；一层为不溶于水的保护层。粘附层中不仅含有粘附剂，还含有对蛋白质活性起稳定作用的稳定剂和促进药物吸收的促透皮吸收剂，并且在制备工艺中采用特殊的处理方法，以充分保护蛋白质主药的生物活性在制备过程中不受破坏。保护层可以延缓药物在口腔内的溶解过程，防止片剂的双向粘附作用而带来的不适感，增加药物的作用时间，提高局部作用药物的疗效。该重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子口腔粘贴片具有局部给药浓度高、药物缓释时间长、粘贴效果好等优点，是一种适用于临床治疗的新型制剂。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗口腔溃疡药物重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子口腔粘贴片及其制备方法。
技术介绍
口腔溃疡是一种常见病，多发病。其发病率占口腔门诊总病例的15％左右。口腔溃疡引发的原因有多种，如自身免疫力低下；维生素缺乏；个体创口愈合障碍；各种病毒侵入口腔；血液中白细胞水平低等原因都可以引起口腔溃疡。口腔溃疡虽非严重疾病，但由于发病人在各年龄组都有，而且病程长，难以治愈，影响饮食甚至交谈，故广大患者盼望有一种使用方便，疗效好的药物剂型。目前，治疗口腔溃疡的药物有几种，中药有锡类散、冰硼散等散剂，但这种剂型使用时不便，而且即使将其涂于患处，也很快随唾液而流失，限制了其药物的充分发挥。西药有含漱剂、金霉素油膏，B2膜及其它一些药物的膜剂，抗溃疡蛋白质药物现在还没有上市产品。含漱剂作用时间更短；油膏难于涂于患处；膜剂虽可以贴于溃疡面，但一般在几分钟左右溶解消失，药物渗透作用不够，作用发挥不足。国内已生产的用于口腔溃疡的药物膜剂有谷固醇膜(黄河药厂)，利福平膜(北京第六制药厂)，溶菌酶膜(武汉生物药厂)，克霉唑膜，蜂皇浆膜(武汉第三制药厂)，地塞米松中西药复方口腔溃疡膜，醋酸地塞米松粘贴片(太太药业)。以上膜剂均以聚烯醇或羧甲基纤维素钠为膜材料的单层膜剂，在口腔中保留时间一般不超过5分钟，不能有更长的用药时间。国内用于口腔溃疡的粘贴片有甲硝唑口腔溃疡粘贴片，能较长时间粘贴在口腔中，但厚度较大，有不适感和药物损失大等缺点。醋酸地塞米松粘贴片克服了以上的不足，但由于其主药的作用限制，只对部分病因引起的口腔溃疡起作用，如由于人体免疫缺陷或各种原因引起的白细胞减少时引起的口腔溃疡，就起不到应有的作用。PHarm.Int.，6，196-200，1985报道了日本在八十年代推出的一种含曲安缩松(triamcinolone acetonide)的双层口腔溃疡粘贴片商品，商品名为AFTACH。含药层厚0.4mm，以卡波普和羟丙基纤维素为粘贴剂；背衬层厚0.7mm，以乳糖为基质，能较长时间地粘贴在口腔中。日本救急药品工业株式会社在九十年代推出一种含曲安缩松的双层膜剂，商品名为WAPLON-P。总厚度为0.16mm，直径为12mm，保护层为羟丙甲基纤维素苯二甲酸脂，粘贴层基质为羟丙甲基纤维素及PVP。该品在口腔中可停留约30分钟。英国专利(1279214)介绍了一种海藻酸钠和海藻酸钙的双层膜剂，药物为二性霉素，用于治疗口腔溃疡。J.PHarm.Sci.，73，548-552，1989报道了用部分中和的甲基丙烯酸为基质的口腔粘贴膜治疗口腔粘膜损害。J.Clin.PHarm.Ther.，14，153-158，1989报道了用高分子CMC-Na制成的粘贴片剂倍他米松为主药，能维持四小时之九。J.PHarm.Sci.，79，116-119，1990报道了口腔粘贴的片剂，其材料HPC和Carbopol的应用 J.Control Rel.，6，123-131，1987报道了口腔三层粘贴片，在口腔中长时间输送可的松类激素。Int.J.PHarmaceut，49，231-240，1989报道了含背膜的水凝胶粘贴膜。Int.J.PHarmaceut，49，231-240，1989报道了一种双层口腔粘贴膜，一层为不透性背膜，一层为含激素的水凝胶。目前尚无使用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子制成的粘贴片，更无一层为含蛋白质药物的粘附层；另一层为不溶于水的保护层的双层口腔粘贴片剂的报道。重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子是近年来发现的重要的细胞因子，由于它具有多种生物学活性，对多种造血谱系和消炎反应有明确作用，而受到越来越多的重视。GM-CSF除具有刺激增殖分化过程中的造血细胞外，对调节髓系成熟细胞的功能也有重要作用。当人体的局部如口腔溃疡时，GM-CSF起到弱的化学引诱剂的作用，它可以抑制炎症细胞离开炎症部位，且可与G-CSF协同作用。Metcalf认为GM-CSF与其它集落刺激因子协同在炎症反应中发挥作用。GM-CSF可激活中性粒细胞。由于GM-CSF的作用中性粒细胞对趋化因子等呈现高反应性，并增强其氧化代谢，膜去极化及吞噬功能，同时GM-CSF还能激活单核细胞，血液及组织中的巨噬细胞及嗜酸细胞，并刺激其增殖，增强其功能，另外，GM-CSF还可刺激其它细胞因子如TNF，IL-1等的产生，由此可见，GM-CSF能调节免疫功能，并具有一定的免疫增强作用。为了说明GM-CSF可加强抗感染的作用，慕尼黑大学选择了32例病人，其中22例接受过3种以上的抗菌素治疗，其余10例也用过全身性的抗真菌药物，结果发现，凡是使用GM-CSF后白细胞计数迅速升高到正常者，其所需抗菌素治疗时间明显比那些使用GM-CSF后白细胞计数未能迅速升高者少，这一结果有力说明GM-CSF具有一定的抗感染能力。当肿瘤患者需要放化疗时，常常会伴有身体各部位的溃疡，其中口腔粘膜溃疡为较常见的现象。我们曾用GM-CSF的水溶液漱口或采用局部用药的方法给病人使用能够起到治愈的作用，例如Rovirosa等人用GM-CSF漱口水治疗颈部等部位的放疗年引起的口腔粘膜溃疡12位患者中有9例(75％)的病情明显好转，50％的患者感到微痛，未见GM-CSF有关的其它副作用，在对照中，12例患者的溃疡都有加重，无一例好转，结果说明GM-CSF对免疫机能低下和放化疗后白细胞减少引起的口腔溃疡有明显的作用。Wandl报道了用GM-CSF来治疗乳腺癌患者的皮肤溃疡，也取得了令人满意的效果。对于很多复杂原因引起的感染，GM-CSF也都具有显著的作用。如江丽芸等人认为GM-CSF在登革病毒的致病与免疫的过程中起重要作用。我们通过动物实验进一步证实GM-CSF对抗单纯疱疹病毒感染有疗效。以上说明重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子是一种安全有效的抗感染药物，在临床上已被广泛用于提高白细胞。作为体表用药，如中国专利号02150093.2以及中国专利号0310044.X专利技术的重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子凝胶剂，主要治疗皮肤烧伤、烫伤以及皮肤或粘膜的溃疡，但凝胶剂在皮肤患处滞留的时间短，容易被去除，尤其是口腔用药，凝胶剂更是容易被唾液冲淡从而达不到治疗口腔溃疡的很好效果。而口腔粘贴片就克服了这一缺点，尤其是使用新的技术将重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子制成双层粘贴片剂，更是体现了它的独到之处。这在大分子蛋白类药物的的制剂中也还曾有报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种以重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子作为活性组分的治疗口腔溃疡的口腔粘贴片。本专利技术的再一目的是提供制备以重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子作为活性组分的治疗口腔溃疡的口腔粘贴片的方法。本专利技术的治疗口腔溃疡的口腔粘贴片以重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子作为活性组分，并且该片剂分为两层，一层为含活性组分的粘附层，一层为不溶于水的保护层，粘附层与保护层的质量比为1∶1～5∶1，以4∶1做为优选。经过多次大量的试验，筛选了大量的配方，确定了该口腔粘贴片的粘附层由主药、稳定剂、透皮吸收剂以及粘附剂组成。其中以重量份计算，主药占0.01～0.5份优选0.05重量份、稳定剂占10～50份、透皮吸收剂占0.01～0.5份、粘附剂占0.5～20份。本专利技术的口腔粘贴片的稳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗口腔溃疡的口腔粘贴片，其特征在于所述贴片以重组人粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子作为活性组分，并且该片剂分为两层，一层为含活性组分的粘附层，一层为不溶于水的保护层，两层的重量比为１∶１～５∶１。

【技术特征摘要】
1.一种治疗口腔溃疡的口腔粘贴片，其特征在于所述贴片以重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子作为活性组分，并且该片剂分为两层，一层为含活性组分的粘附层，一层为不溶于水的保护层，两层的重量比为1∶1～5∶1。2.如权利要求1所述的口腔粘贴片，其特征在于粘附层与保护层的重量比的优选为4∶1。3.如权利要求1所述的口腔粘贴片，其特征在于该粘贴片的粘附层按重量份含有重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子0.01～0.5份、稳定剂10～50份、透皮吸收剂0.01～0.5份、粘附剂0.5～20份。4.如权利要求1所述的口腔粘贴片，其特征在于优选该粘附层中重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的含量为0.05重量份。5.如权利要求3所述的口腔粘贴片，其特征在于所述稳定剂为一种或多种选自包括甘油、丙二醇、维生素B2、人血白蛋白、乳糖、海藻酸钠、透明质酸的组的物质。6.如权利要求3所述的口腔粘贴片，其特征在于优选所述稳定剂为维生素B2、海藻酸钠、人血白蛋白、乳糖联合作为稳定剂，且其重量比为1∶5∶1∶10。7.如权利要求3所述的口腔粘贴片，其特征在于所述透皮吸收剂为一种或几种选自包括卵磷脂、胆酸钠，脱氧胆酸钠、油酸、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、苄泽的组的物质。8.如权利要求3所述的口腔粘贴片，其特征在于优选所述透皮吸收剂为卵磷脂和聚山梨酯80，且其重量比为1∶1～4∶1。9.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉清，吴歧，
申请(专利权)人：深圳市孚沃德生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：94[中国|深圳]