肝病的预防或治疗剂制造技术

肝病的预防或治疗剂，其包含多肽衍生物或其药理学可接受盐作为有效成分，所述多肽衍生物具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性并且包括从ＳＥＱ　　ＩＤ　　ＮＯＳ：１－２２所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列、或在所述氨基酸序列中从氨基末端起第一到第四氨基酸残基以外位置处一个到数个氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及肝病的治疗剂，更具体地，本专利技术涉及包含具有与生长激素促分泌素受体(在下文中缩写为GHS-R)结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的多肽衍生物作为有效成分的药物，其可用于治疗或预防肝脏疾病如肝炎、肝硬化和肝功能不全，或用于恢复肝再生和肝功能、或促进肝切除术后的恢复。
技术介绍
肝脏为维持生命不可缺少的器官，其在多种物质的代谢中起重要作用。通过活体的调节系统，肝脏具有重要的功能，以保持血液中糖和脂质水平的动态平衡、和对活体的所有组织供应能量。此外，肝脏合成许多肽，并将它们递送到血液和组织。因此，肝脏在生命维持中具有极重要的功能，如生物物质代谢如糖代谢、氨基酸/蛋白质代谢、和脂质代谢、代谢物的排泄、化学物质如氨的解毒、和维生素的存储。众所周知，在肝脏中，肝炎是由于病毒感染、酒精摄入、和药物摄入等原因产生的，并且当肝炎变为慢性肝炎时，一部分患者转为肝硬化，并且其死亡率日益增加。众所周知，在患有肝病如肝炎、肝硬化和肝功能不全的患者中，发生纤维蛋白原减少、血小板减少、凝血时间延长、和肝脏释放的血清酶增加，并伴随有肝功能下降。因此，出现出血倾向，并且这是引起患者死亡的原因(非专利文献1)。目前，使用甘草甜素、谷胱甘肽、和维生素用于改善肝功能，但是还没有开发出适合于治疗肝病如慢性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝、肝硬化和肝功能不全的治疗剂，主要应用摄取高蛋白/高热量食品的膳食疗法。在日本有两百万患者遭受肝脏疾病，在一年中有两万患者死于经肝硬化发展的肝癌，但是没有有效的治疗方法。对于病毒性肝炎，经常使用干扰素，但干扰素不是对所有的肝炎患者都有效，而且证明其有严重的副作用如自杀倾向，使其变为有问题的。对于肝脏疾病，除了上述药物治疗之外，进行了内科药物治疗如经皮乙醇注射、微波切除和肝动脉栓塞，或进行外科手术治疗如肝切除术和活体肝脏移植，目前进行它们中任一项的治疗。由医生进行的内科或外科手术治疗的选择取决于患者的年龄和身体状态，如疾病的状态如癌症的大小和数目、和肝功能、医疗领域确定的具体病例，并通常先进行内科药物治疗。当进行外科手术治疗时，治疗是在癌症的数目限于几个和其余的肝功能得以保持的前提下进行的。无论选择内科药物治疗或是外科手术治疗，在这些治疗后在很多情况下观察到肝功能降低或异常。特别是，在活体肝脏移植的情况中，在移植手术后经常发现供体和接受者都出现肝功能降低或异常。目前，对于这种肝脏手术后的肝功能降低或异常，进行了营养状态的管理，但是该管理不能预防降低或异常，因此需要预防或减少肝脏手术后肝功能降低或异常的有效治疗。使用肝纤维化或肝硬化动物模型，已经报导了肝细胞生长因子(HGF)(非专利文献2、非专利文献3)、或干扰素(α、β和γ(非专利文献4)抑制肝纤维化。因为HGF具有血管生成活性，其与血管生成有关的副作用受到关注。另外，据报导，生长激素(GH)作用于肝脏，并刺激胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的产生，从而诱导肝细胞增殖活性(非专利文献5、非专利文献6)，和通过IGF-1对肝细胞的作用诱导HGF(非专利文献7)，但是没有研究GH对肝病的治疗效果。另外，已经确认副作用如水肿、和胰岛素抗性退化。此外，已经表明胰岛素和表皮生长因子(EGF)(非专利文献8)、和转化生长因子-α(TGF-α)(非专利文献9)也具有肝细胞增殖活性(胸苷摄入形成DNA)，但是它们对肝病的改善作用仍未明确。另一方面，ghrelin为在胃中发现的包括28个氨基酸残基的肽，并且位置3处的丝氨酸残基被辛酰基修饰(专利文献1)。可以表明ghrelin作用于生长激素促分泌素受体(GHS-R)(非专利文献10)，并且其作为刺激GH从脑垂体分泌的内源性脑-消化道激素(非专利文献11)，近来，另外在小鼠或大鼠中表明ghrelin刺激食欲，通过皮下给药，ghrelin增加体重和体脂肪(非专利文献12、非专利文献13、非专利文献14)。然而，还不知道ghrelin可用作肝病的预防或治疗药物。非专利文献1“Internal drug Book 3”supervised by YuichiMurakami，Kazu Yoshimura，1987，published by Nakayama-Shoten Co.，Ltd. 非专利文献2Matsuda et.al.，“Preventive and therapeutic effects inrats of hepatocyte growth factor infusion on liver fibrosis/cirrhosis”，Hepatology，vol.26，No.1，p.81-89(1997)非专利文献3Takahiro Ueki et.al.，“Hepatocyte growth factor genetherapy of liver cirrhosis in rats”，Nature Drug，vol.5，p.226-230(1999)非专利文献4Hironori Taniguchi et al.，“Hepatic FibrosisSuppression Mechanism of Interferon”，Advanced drug，vol.55，p.1803-1806(2000)非专利文献5Asakawa et.al.，Journal of Endocrinology Investment，vol.12，p.343-347(1989)非专利文献6Ekberg et.al.，Journal of Endocrinology，vol.135，p.59-67(1992)非专利文献7Skrtic et.al.，Endocrinology，vol.138，p.4683-4689(1997)非专利文献8Richman et.al.，Proceedings of the National Academyof Sciences，USA，vol.73，p.3589-3593(1976)非专利文献9E.M.Webber et.al.，“In vivo response of hepatocytesto growth factors requires an initial priming stimulus”，Hepatology，vol.19，No.2，p.489-497(1994)非专利文献10Andrew D.Howard et.al.，“A Receptor in Pituitaryand Hypothalamus That Functions in Growth Hormone Release”，Science，vol.273，p.974-977(1996)非专利文献11Masayasu Kojima et.al.，“Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach”，Nature，vol.402，p.656-659(1999)非专利文献12Wren et.al.，Endocrinology，vol.141，p.4325-4328(2000)非专利文献13Masamitsu Nakazato et.al.，“A role 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.肝病的预防或治疗剂，其包含多肽衍生物或其药理学可接受盐作为有效成分，所述多肽衍生物具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性并且包括从SEQ ID NOS1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列、或在所述氨基酸序列中从氨基末端起第一到第四氨基酸残基以外位置处一个到数个氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列。2.权利要求1的肝病的预防或治疗剂，其中多肽衍生物为以下的具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的多肽衍生物或其药理学可接受盐，在多肽衍生物中，在包括从SEQ ID NOS1-22所示的氨基酸序列和在所述氨基酸序列中第一到第四氨基酸残基以外位置处一个到数个氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列的多肽氨基酸序列中，从氨基末端起第二或第三氨基酸残基具有下式(1)所示基团 {其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1表示具有1到20个碳原子的二价烃基，P1表示-CO-、-SO2-、-CO-O-、-O-CO-、-O-、-CO-S-、-S-CO-、-CS-S-、-S-CS-、-S-、-CO-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-CO-、-CS-NR4-CS-、-S-S-、-CS-NR4-或-NR4-CS-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q1表示氢原子、选择性取代的C1-35烷基、选择性取代的C2-35烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义)，条件是当R1和R2之一为Q1时，另一个表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)或-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)}。3.权利要求2的肝病的预防或治疗剂，其中从氨基末端起第二或第三氨基酸残基具有下式(2)所示基团 {其中R3表示-T2-p2-Q2(其中T2表示C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C1-4亚烷基-亚苯基，P2表示-CO-O-、-O-CO-、-O-、-S-、-S-S-、-CO-NR4-或-NR4-CO-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q2表示选择性取代的C1-20烷基、选择性取代的C2-20烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)或-p2-Q2(其中P2和Q2同上述定义)}。4.权利要求3的肝病的预防或治疗剂，其中T2为C1-6亚烷基，P2为-O-CO-，和Q2为选择性取代的C1-20烷基。5.权利要求4的肝病的预防或治疗剂，其中T2为亚甲基或亚乙基，P2为-O-CO-、和Q2为C1-20烷基。6.权利要求5的肝病的预防或治疗剂，其中Q2为C7烷基。7.权利要求2到6中任一项的肝病的预防或治疗剂，其中SEQ IDNOS1-22的氨基酸序列为SEQ ID NOS1到10或SEQ ID NOS22的氨基酸序列中的任一个。8.肝病的预防或治疗剂，其包括具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的下式(3)所示的多肽衍生物或其药理学可接受盐作为有效成分X-Y-Z(3)[其中X表示分子链长相当于氨基酸残基、二肽、或三肽并且包括选自由C、H、O、N和S所组成的组中的一种或多种原子的有机基团，Y表示下式(1)所示基团 {其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1表示具有1到20个碳原子的二价烃基，P1表示-CO-、-SO2-、-CO-O-、-O-CO-、-O-、-CO-S-、-S-CO-、-CS-S-、-S-CS-、-S-、-CO-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-CO-、-CS-NR4-CS-、-S-S-、-CS-NR4-或-NR4-CS-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q1表示氢原子、选择性取代的C1-35烷基、选择性取代的C2-35烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义)，条件是当R1和R2之一为Q1时，另一个表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)或-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)}Z表示天然氨基酸残基或其光学异构体]。9.肝病的预防或治疗剂，其包括具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的多肽衍生物或其药理学可接受盐作为有效成分，在多肽衍生物中，与从SEQ ID NOS1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列中从氨基末端起第五氨基酸到羧基末端的氨基酸序列相当的部分氨基酸序列、或在所述部分氨基酸序列中一个到数个氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列与下式(3)所示的多肽衍生物结合X-Y-Z(3)[其中X表示分子链长相当于氨基酸残基、二肽、或三肽并且包括选自由C、H、O、N和S所组成的组中的一种或多种原子的有机基团，Y表示下式(1)所示基团 {其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1表示具有1到20个碳原子的二价烃基，P1表示-CO-、-SO2-、-CO-O-、-O-CO-、-O-、-CO-S-、-S-CO-、-CS-S-、-S-CS-、-S-、-CO-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-CO-、-CS-NR4-CS-、-S-S-、-CS-NR4-或-NR4-CS-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q1表示氢原子、选择性取代的C1-35烷基、选择性取代的C2-35烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义)，条件是当R1和R2之一为Q1时，另一个表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)或-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)}，Z表示天然氨基酸残基或其光学异构体]。10.权利要求8或9的肝病的预防或治疗剂，其中X由下式(4)表示H2N-X1-CO-(4)(X1表示选择性地具有取代基的C4亚烷基，或所述C4亚烷基的至少一个碳原子被O、N或S置换的有机基团)。11.肝病的预防或治疗剂，其包括具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的下式(5)所示的多肽衍生物或其药理学可接受盐作为有效成分A-B-C-D (5)[其中A和D为天然氨基酸残基或其光学异构体，B和C中的一个或两个表示下式(1)的基团 {其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1表示具有1到20个碳原子的二价烃基，P1表示-CO-、-SO2-、-CO-O-、-O-CO-、-O-、-CO-S-、-S-CO-、-CS-S-、-S-CS-、-S-、-CO-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-CO-、-CS-NR4-CS-、-S-S-、-CS-NR4-或-NR4-CS-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q1表示氢原子、选择性取代的C1-35烷基、选择性取代的C2-35烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义)，条件是当R1和R2之一为Q1时，另一个表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)或-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)}，当B和C中只有一个为式(1)所示的氨基酸残基时，另一个为天然氨基酸残基或其光学异构体]。12.肝病的预防或治疗剂，其包括具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的多肽衍生物或其药理学可接受盐作为有效成分，在多肽衍生物中，与从SEQ ID NOS1-12所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列中从氨基末端起第五氨基酸到羧基末端的氨基酸序列相当的部分氨基酸序列、或在所述部分氨基酸序列中一个到数个氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列与下式(5)所示的多肽衍生物结合A-B-C-D(5)[其中A和D为天然氨基酸残基或其光学异构体，B和C中的一个或两个表示下式(1)所示基团 {其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1表示具有1到20个碳原子的二价烃基，P1表示-CO-、-SO2-、-CO-O-、-O-CO-、-O-、-CO-S-、-S-CO-、-CS-S-、-S-CS-、-S-、-CO-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-CO-、-CS-NR4-CS-、-S-S-、-CS-NR4-或-NR4-CS-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q1表示氢原子、选择性取代的C1-35烷基、选择性取代的C2-35烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义)，条件是当R1和R2之一为Q1时，另一个表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)或-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)}，并且当B和C中只有一个为式(1)所示的氨基酸残基时，另一个为天然氨基酸残基或其光学异构体]。13.权利要求1到12中任一项的肝病的预防或治疗剂，其中对羧基末端另外结合碱性氨基酸。14.权利要求1到13中任一项的肝病的预防或治疗剂，其中羧基末端的羧基形成盐、酯或酰胺。15.权利要求1到14中任一项的肝病的预防或治疗剂，其中肝病为选自由肝炎、肝硬化和肝功能不全所组成的组中的一种或多种疾病。16.权利要求15的肝病的预防或治疗剂，其中肝炎为选自由病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎和自身免疫性肝炎所组成的组中的一种或多种疾病。17.权利要求1到14中任一项的肝病的预防或治疗剂，其为肝切除术后的肝再生和肝功能恢复促进剂。18.权利要求1到14中任一项的肝病的预防或治疗剂，其中肝病为肝脏移植后的疾病。19.权利要求1到18中任一项的肝病的预防或治疗剂，其中每日的剂量为0.001到100mg。20.肝病的治疗方法，该方法包括对包括人的哺乳动物给药具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的多肽衍生物或其药理学可接受盐，其中多肽衍生物包括从SEQ IDNOS1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列、或在所述氨基酸序列中从氨基末端起第一到第四氨基酸残基以外位置处一个到数个氨基酸缺失、置换、或附加的氨基酸序列。21.肝病的治疗方法，该方法包括对包括人的哺乳动物给药具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的下式(3)所示的多肽衍生物或其药理学可接受盐X-Y-Z(3)[其中X表示分子链长相当于氨基酸残基、二肽、或三肽并且包括选自由C、H、O、N和S所组成的组中的一种或多种原子的有机基团，Y表示下式(1)所示基团 {其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1表示具有1到20个碳原子的二价烃基，P1表示-CO-、-SO2-、-CO-O-、-O-CO-、-O-、-CO-S-、-S-CO-、-CS-S-、-S-CS-、-S-、-CO-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-CO-、-CS-NR4-CS-、-S-S-、-CS-NR4-或-NR4-CS-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q1表示氢原子、选择性取代的C1-35烷基、选择性取代的C2-35烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义)，条件是当R1和R2之一为Q1时，另一个表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)或-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)}，Z表示天然氨基酸残基或其光学异构体]。22.肝病的治疗方法，该方法包括对包括人的哺乳动物给药具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的多肽衍生物或其药理学可接受盐，在多肽衍生物中，与从SEQ ID NOS1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列中从氨基末端起第五氨基酸到羧基末端的氨基酸序列相当的部分氨基酸序列、或在所述部分氨基酸序列中一个到数个氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列与下式(3)所示的多肽衍生物结合X-Y-Z(3)[其中X表示分子链长相当于氨基酸残基、二肽、或三肽并且包括选...

【专利技术属性】
技术研发人员：寒川贤治，细田洋司，
申请(专利权)人：寒川贤治，
类型：发明
国别省市：