鱼腥草素类似物的脂肪乳剂制造技术

本发明专利技术属于医药制剂领域，具体涉及鱼腥草素类似物的脂肪乳剂制剂。本发明专利技术提供了一种鱼腥草素类似物的脂肪乳剂，脂肪乳剂中含有结构式（Ⅰ）所示的鱼腥草素类似物、植物油、磷脂和注射用水；本发明专利技术的脂肪乳剂除了符合药剂学质量要求的一般特征外，还具有良好的稳定性和增效作用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属医药制剂领域，具体涉及一种脂肪乳剂，特别是涉及一种鱼腥草素类似物的脂肪乳剂。
技术介绍
三白草科蕺菜属植物鱼腥草的全草挥发油中有一类重要成分，即鱼腥草素类似物，这类物质对肺炎双球菌、流感嗜血杆菌、白色念珠菌、伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及孢子丝菌等有明显抑制作用，可提高机体免疫力，增强患者白细胞的吞噬功能，提高血清备解素水平，提高机体非特异性免疫力。目前鱼腥草素类似物已成功地应用于慢性支气管炎及其他上呼吸道感染等，以及阴道炎、盆腔炎、慢性宫颈炎等妇科疾病。这类挥发性物质典型的有癸酰乙醛和十二酰乙醛，它们都具有挥发性。目前鱼腥草素类物质已由人工合成，但醛基物呈油性，挥发性强，不易纯化和工业化生产，为此人们将这类醛类物质与无机盐(特别是亚硫酸氢钠)反应形成加成物，得到的加成物在室温状态下呈粉末或结晶，性质稳定，并可以进一步纯化，适合工业化生产，制成的加成物在生物活性方面并无损失。已经开发成功并投入市场的有鱼腥草素钠(癸酰乙醛亚硫酸氢钠)的片剂、注射剂，新鱼腥草素钠(十二酰乙醛亚硫酸氢钠)的注射剂等制剂。这些产品及其质量执行标准已经由中国的药品管理部门批准并公开。鱼腥草素类似物的液体制剂主要是注射剂，但是将这类物质配制成液体制剂是困难的，因为这类物质的水溶性差，稳定性不好。比如已在中国上市销售的新鱼腥草素钠注射液为小容量注射液，可用于肌肉注射，也可以用葡萄糖注射液稀释后直接静脉注射，其处方和制备方法已在中国专利申请(CN1404825A)中公开。在中国药品管理部门批准的新鱼腥草素钠注射液的使用说明书中明确规定，该产品“在低温时可能析出乳白色小点或结晶，在热水中浸溶后，仍可应用”。由于新鱼腥草素钠在水中的溶解度小，以该专利方法制备的新鱼腥草素钠注射液在贮藏运输的过程中容易析出结晶，而且在注射液使用的稀释过程中，尤其是注射液与较少量的稀释液稀释时，更容易析出结晶，这在治疗上存在安全隐患；另外，该注射液在较低温度下也非常容易析出结晶，一旦析出结晶，要重新溶解不但麻烦，而且比较困难。近年来针对鱼腥草素类似物的注射剂方面研究非常活跃。如中国专利申请(CN1404825A)中公开的一种以吐温-80为增溶剂的新鱼腥草素钠注射液，但是，吐温-80具有许多不可克服的副作用，如溶血作用。环糊精在用于鱼腥草素类似物的开发方面也有较多报道。如中国专利申请CN1449834A、CN1515250A和CN1513446A中均公开了2-羟丙基β-环糊精在新鱼腥草素钠注射剂制备中的应用；中国专利申请(CN1359678A)公开了羟丙基β-环糊精用于鱼腥草素钠注射剂的制备。但是本专利技术人在应用这一方法进行研究的过程中发现，增溶剂的用量较大时，才能获得可以接受的增溶效果，而产品经冻干后的复溶性(即注射使用前加注射溶媒溶解)并不理想。脂肪乳剂是一种新型的药物输送系统，目前已有多种药物尝试着采用这一给药系统应用于临床，同时尚未见有关鱼腥草素类似物的脂肪乳剂的报道。本专利技术人在鱼腥草素类似物制剂的开发中，经过大量的试验研究，筛选出鱼腥草素类似物脂肪乳剂，所述脂肪乳剂具有溶解度和稳定性良好，并符合药物制剂质量要求，特别是可以注射用的脂肪乳剂。本专利技术意外的发现是，制成的鱼腥草素类似物脂肪乳剂经注射用药，与现有技术制成的注射剂或市售的注射剂相比，药效明显提高，这是现有技术所不能教导的。因而，本专利技术的目的在于提供一种鱼腥草素类似物的脂肪乳剂，该脂肪乳剂具有良好的药剂学性质和良好的稳定性、药效明显提高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种用于注射的、具有良好的药剂学性质、良好的稳定性，并且药效明显提高的鱼腥草素类似物脂肪乳剂。本专利技术另一个所要解决的技术问题是提供上述鱼腥草素类似物脂肪乳剂的制备方法。本专利技术术语“鱼腥草素类似物”指的是以下面结构式(I)表示的化合物中的一种或多种的混合物 式(I)中，n为整数，其值为4～14。优选地，式(I)中，n＝6～12。更优选地，式(I)中，n是6、8或10。即，当n＝6时，是辛酰乙醛亚硫酸氢钠，通常又称为“亚硫酸氢钠辛酰乙醛”。当n＝8时，是癸酰乙醛亚硫酸氢钠，通常又称为“亚硫酸氢钠癸酰乙醛”、“合成鱼腥草素钠”等。当n＝10时，是十二酰乙醛亚硫酸氢钠，通常又称为“亚硫酸氢钠十二酰乙醛”、“新鱼腥草素钠”等。本专利技术的辛酰乙醛亚硫酸氢钠，可以通过中国专利申请(CN1560010A)公开的方法制得。本专利技术的癸酰乙醛亚硫酸氢钠、十二酰乙醛亚硫酸氢钠可从市场上购得，例如从中国国家食品药品监督管理局批准的生产厂家购得。结构式(I)代表的各种化合物的合成方法具有相通性。如本专利技术人采用文献(朱仁发，等，新鱼腥草素钠的新合成研究，安徽医药2004，9(2)89-90)中的方法成功地合成了辛酰乙醛亚硫酸氢钠和十四酰乙醛亚硫酸氢钠。采用中国专利申请(CN1560010A)中公开的方法合成出了癸酰乙醛亚硫酸氢钠和新鱼腥草素钠。本专利技术所述的鱼腥草素类似物的脂肪乳剂中含有结构式(I)所示的鱼腥草素类似物、植物油、磷脂和注射用水。所述脂肪乳剂为口服乳剂时，每1000ml脂肪乳剂中包含1.0g～60.0g结构式(I)所示的鱼腥草素类似物、50g～350g植物油、50g～250g磷脂，余量为注射用水；所述脂肪乳剂为小容量乳剂时，每1000ml脂肪乳剂中包含1.0g～60.0g结构式(I)所示的鱼腥草素类似物、50g～300g植物油、50g～100g磷脂和注射用水；所述脂肪乳剂为大容量乳剂时，每1000ml脂肪乳剂中包含0.01g～0.99g结构式(I)所示的鱼腥草素类似物、1g～300g植物油、1g～50g磷脂和注射用水。本专利技术所述的植物油是经过精制的植物油，可以选自大豆油、玉米油、葵花子油、花生油、芝麻油、菜子油、橄榄油等中的一种或多种的组合。这些精制植物油可从市场直接购买，也可以用现有技术的精制方法进行精制，如采用水蒸气蒸馏法进行精制。本专利技术精制植物油的纯度应在97.0％以上，即作为植物油中主要成分的三酸甘油酯、二酸甘油酯和一酸甘油酯三者的总和在97.0％以上。本专利技术所指的植物油优选的是大豆油。本专利技术所述的磷脂是蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、脑磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂等精制的磷脂。上述磷脂可以从市场上购买，也可用通常方法，如有机溶剂分离法进行制备。例如将粗磷脂溶解在冷的正己烷-丙酮中，搅拌下慢慢加入丙酮，过滤回收不溶物，重复此操作后，蒸出溶剂就可以得到精制磷脂。其主要成份包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺等。作为其他的磷脂也可举例出磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂等。本专利技术所指的磷脂优选的是蛋黄卵磷脂。本专利技术的鱼腥草素类似物的脂肪乳剂中，还可以根据需要进一步包括医药学上可接受的辅料，如辅助乳化剂、稳定剂、渗透压调节剂、pH值调节剂等。辅助乳化剂可以是在每1000ml脂肪乳剂中含有50g或以下量的碳数为6～22，优选碳数为12～20的脂肪酸或其生理上可接受的盐，该脂肪酸可以是直链的，也可以是支链的，优选的是直链的硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚油精酸、十四烷酸等，以及作为上述脂肪酸的生理上可接受的盐，如钠盐、钾盐、钙盐等。辅助乳化剂还可以是在每1000ml脂肪乳剂中含有50g或以下量的中等链长脂肪酸甘油酯，所说的中等链长脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种鱼腥草素类似物的脂肪乳剂，其特征在于，所述脂肪乳剂中含有结构式（Ⅰ）所示的鱼腥草素类似物、植物油、磷脂和注射用水；结构式（Ⅰ）为　：＊＊＊（Ⅰ）其中ｎ为整数，其值为４～１４。

【技术特征摘要】
1.一种鱼腥草素类似物的脂肪乳剂，其特征在于，所述脂肪乳剂中含有结构式(I)所示的鱼腥草素类似物、植物油、磷脂和注射用水；结构式(I)为 其中n为整数，其值为4～14。2.如权利要求1所述的脂肪乳剂，其特征在于，所述脂肪乳剂为口服乳剂时，每1000ml脂肪乳剂中包含1.0g～60.0g结构式(I)所示的鱼腥草素类似物、50g～350g植物油、50g～250g磷脂，余量为注射用水；3.如权利要求1所述的脂肪乳剂，其特征在于，所述脂肪乳剂为小容量乳剂时，每1000ml脂肪乳剂中包含1.0g～60.0g结构式(I)所示的鱼腥草素类似物、50g～300g植物油、50g～100g磷脂和注射用水。4.如权利要求1所述的脂肪乳剂，其特征在于，所述脂肪乳剂为大容量乳剂时，每1000ml脂肪乳剂中包含0.01g～0.99g结构式(I)所示的鱼腥草素类似物、1g～100g植物油、1g～50g磷脂和注射用水。5.如权利要求1～4之任一所述的脂肪...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨尚华，
申请(专利权)人：诺氏制药吉林有限公司，
类型：发明
国别省市：22[中国|吉林]