一种治疗高血压心血管疾病的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种治疗高血压心血管疾病的药物组合物，其活性成分包括左旋氨氯地平可药用盐和血管紧张素转换酶抑制剂。本发明专利技术的药物只需每天清晨醒后１次性服用，可以有效地防止清晨醒后的血压剧烈变化，使血压处于比较平衡状态；同时消除了原有消旋体的不良反应，如肢端水肿、头痛、头晕等副作用，病人用药顺应性更好。本发明专利技术不仅避免了马来酸左旋氨氯地平药物见光分解的缺陷，而且溶出度可以提高２５％；本发明专利技术的药物明显的提高了治疗效果，副作用得到明显降低。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗高血压心血管疾病的药物组合物，属医药

技术介绍
高血压是世界最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一，常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康，因此提高对高血压病的认识，对早期预防、及时治疗有极其重要的意义。进而研究开发治疗心血管疾病的药物成为医药研究领域的热点之一。在高血压的治疗中，目前临床应用较多的是辉瑞公司的“络活喜”，即苯磺酸氨氯地平。它是新一代的钙离子拮抗剂，被美国FDA认定为安全有效的降血压药物。氨氯地平是新一代的长效、碱性二氢吡啶型钙通道拮抗剂，是第三代钙拮抗剂的代表。它通过细胞上一种与二氢吡啶相连的位点(N位点)起作用，影响钙通道的特性。它的优越性是起效慢，作用持续时间长，给药方便及副作用小。由于其独特的结构及药理特性，已广泛用于治疗高血压和心绞痛。血管紧张素转换酶抑制剂(简称ACE抑制剂)是目前国内外常用的降压药。这类药物可阻止体内自然合成“血管紧张素”的形成。适用于种类原发性高血压及肾血管性高血压，有治疗心衰的作用。此类药物的作用机制为(1)作用于肾素-血管紧张素系统，与血管紧张素转换酶结合，进而抑制其功能，使血管紧张素II的生成减少，导致动脉、静脉舒张，外周阻力下降，血压降低。(2)减少缓激肽的水解，增高血中缓激肽水平。缓激肽是血管内皮L-精氨酸-NO途径的激活剂。它作用于血管内皮，使血管内皮超极化因子(EDHF)及-NO释放增加，扩张血管。另外缓激肽还可促进细胞膜磷脂游离出花生四烯酸(AA)，使前列腺素合成增加，血管扩张，血压下降。目前与该主题有关的专利文献主要有中国专利申请200410023771.9所公开的“一种治疗高血压的药物组合物”，中国专利申请03151073.6所公开的含血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂和艾司唑仑的复方降压制剂，国际专利申请WO2005074927所公开的“一种用于治疗高血压疾病的氨氯地平和贝那普利/贝那普利拉的药物组合物”(原英文名称为THERAPEUTIC COMBINATION OF AMLODIPINE AND BENAZEPRIL/BENAZEPRILAT FOR THE TREATMENT OF HYPERTENSION)；美国专利申请US20040048905A1所公开的“氨氯地平与贝那普利的药物组合物”(原英文名称为Therapeutic combination of amlodipine and benazepril)等几篇文献。这几篇文献公开了钙离子拮抗剂氨氯地平和血管紧张素转换酶抑制剂的药物组合，及它们治疗高血压合并综合症等的用途。研究表明，高血压病患者的血压在清晨醒后变化最大，可以在数分钟之内上升2～5千帕，中午过后，血压会自行下降。这种血压变化规律致使患者容易在早晨和夜间发生脑中风(早晨容易发生脑出血，而夜间则容易发生脑缺血)。传统的每日3次的服药方法没有考虑患者的血压变化规律，只是一味地考虑降低血压，结果使清晨时的血压控制不理想，而下午和夜间常使血压偏低。综上所述，研究开发具有高效、长效、安全、可以口服、耐受性好等优点的治疗心血管疾病的药物，依然是广大患者的迫切需求。
技术实现思路
本专利技术克服了现有技术之缺陷而提供一种可有效治疗高血压心血管疾病的只需每日清晨服用一次的药物组合物。本专利技术的治疗高血压心血管疾病的药物组合物，由活性成分与可药用载体制备而成；活性成分包括左旋氨氯地平可药用盐和血管紧张素转换酶抑制剂左旋氨氯地平可药用盐优选马来酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐、天冬酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐或酒石酸盐等药学上可接受的盐；血管紧张素转换酶抑制剂优选依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利或卡托普利、或者是它们的混合物。上述药物组合物优选下述重量份的活性成分以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平可药用盐1.25-10份，血管紧张素转换酶抑制剂10-40份。上述药物组合物中，其活性成份的优选含量为每单位剂量中以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平可药用盐为1.25-10mg，血管紧张素转换酶抑制剂为10-40mg。上述药物组合物活性成份中，左旋氨氯地平可药用盐优选马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平，血管紧张素转换酶抑制剂优选贝那普利或依那普利。上述药物组合物，其剂型可为片剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释剂或注射剂；或者是所述的左旋氨氯地平可药用盐与血管紧张素转换酶抑制剂的单方制剂组成的药盒组合物。上述药物组合物，其载体的选择非常重要，最优选方案如下 上述药物组合物为片剂剂型时，药用载体的原料为环糊精、水、微晶纤维素、可压性淀粉和硬脂酸镁；每1000片优选如下重量的原料制备以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平可药用盐1.25-10g，血管紧张素转换酶抑制剂10-40g，环糊精20-50g，水40-100g，微晶纤维素10-40g，可压性淀粉20-40g，硬脂酸镁1g；其中左旋氨氯地平可药用盐为马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平；血管紧张素转换酶抑制剂为贝那普利或依那普利；环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精，或者各自的复合物。上述药物组合物为胶囊剂型时，药用载体的原料为环糊精、水、淀粉和硬脂酸镁；每1000粒胶囊中的药物优选用如下重量的原料制备以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平可药用盐1.25-10g，血管紧张素转换酶抑制剂10-40g，环糊精20g，水40g，淀粉240g，硬脂酸镁2g；其中左旋氨氯地平可药用盐为马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平；血管紧张素转换酶抑制剂为贝那普利或依那普利；环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精，或者各自的复合物。对上述药物组合物可用常规的制备方法制成各种剂型，但专利技术人发现用如下制备方法制备的剂型为片剂或胶囊剂的药物组合物最佳选择环糊精为β-环糊精，将左旋氨氯地平可药用盐、血管紧张素转换酶抑制剂、β-环糊精和水高效快速研磨1小时，然后真空40℃干燥，粉碎，过1000目筛，再加入剩余物料，混合机混合10分钟，压片或分装胶囊，化验合格后包装。对上述药物组合物，所制备的注射剂优选用如下重量的原料制备以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平可药用盐1.25-10g，血管紧张素转换酶抑制剂10-40g，氯化钠0.9g，注射用水加至100毫升。其中左旋氨氯地平可药用盐为马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平；血管紧张素转换酶抑制剂为贝那普利或依那普利。制备方法为将氯化钠溶解于注射用水中，加入左旋氨氯地平盐、血管紧张素转换酶抑制剂，溶解后进一步加入注射用水，调节体积至所需浓度，然后将溶液进行无菌过滤，在无菌条件下装入安瓿瓶或口服液瓶中。本专利技术具有积极的效果(1)在本专利技术所提供的药物组合物中，马来酸左旋氨氯地平是氨氯地平的左旋体的马来酸盐，其钙离子拮抗活性大约是右旋体的1000倍、消旋体的2倍。马来酸左旋氨氯地平的药效学研究表明，马来酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平同等降压效果相比，可以减少药物一半的用量，同时可以减轻或消除原有消旋体的不良反应，如肢端水肿、头痛、头晕等副作用，病人用药顺应性更好。而贝那普利是血管紧张素转换酶抑制剂，可阻止体内“血管紧张素”的形成和减少缓激肽的水解，增高血中缓激肽水平，从而降低血压。(2)本专利技术治疗高本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗高血压心血管疾病的药物组合物，由活性成分与可药用载体制备而成；其特征在于：活性成分包括左旋氨氯地平可药用盐和血管紧张素转换酶抑制剂；所述的左旋氨氯地平可药用盐包括药学上可接受的马来酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐、天冬酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐或酒石酸盐；所述的血管紧张素转换酶抑制剂为依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利或卡托普利、或者是它们的混合物。

【技术特征摘要】
1.一种治疗高血压心血管疾病的药物组合物，由活性成分与可药用载体制备而成；其特征在于活性成分包括左旋氨氯地平可药用盐和血管紧张素转换酶抑制剂；所述的左旋氨氯地平可药用盐包括药学上可接受的马来酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐、天冬酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐或酒石酸盐；所述的血管紧张素转换酶抑制剂为依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利或卡托普利、或者是它们的混合物。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于具有下述重量份的活性成分以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平可药用盐1.25-10份，血管紧张素转换酶抑制剂10-40份。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于每单位制剂中，以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平可药用盐含量为1.25-10mg，血管紧张素转换酶抑制剂的含量为10-40mg。4.根据权利要求1至3之一所述的药物组合物，其特征在于左旋氨氯地平可药用盐为马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平；血管紧张素转换酶抑制剂为贝那普利或依那普利。5.根据权利要求1至3之一所述的药物组合物，其特征在于其剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释剂或注射剂；或者是左旋氨氯地平可药用盐与血管紧张素转换酶抑制剂的单方制剂组成的药盒组合物。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于剂型为片剂，药用载体的原料为环糊精、水、微晶纤维素、可压性淀粉和硬脂酸镁；药物组合物的每1000片是由如下原料制备而成以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平可药用盐1.25-10g，血管紧张素转换酶抑制剂10-40g，环糊精20-50g，水40-100g，微晶纤维素10-40g，可压性淀粉20-40g，硬脂酸镁1g；上述左旋氨氯地平可药用盐为马来酸左旋氨氯地平或苯磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭卫芹，李国聪，张育，高志峰，
申请(专利权)人：石家庄欧意药业有限公司，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]