一种治疗心律失常的药物合剂制造技术

本发明专利技术提供的是一种治疗心律失常的药物合剂。它是重量份数比为西拉普利５－２０份与缬沙坦４０－２４０份的组合物。本发明专利技术的产品能够通过阻止长期心房快速起博引起的ＡＥＲＰｄ增大、心房肌传导速度减慢、心房结构重构和功能降低，防治ＡＦ；减少长期心房快速起搏犬ＡＦ发生与抑制心房肌纤维化，阻止心房肌ＣａｌｐａｉｎＩｍＲＮＡ和蛋白表达上调引起的蛋白水解，以及减少心房肌细胞凋亡有关；还能够防止长期心房快速起搏引起的犬血小板聚集率增加和内皮功能受损。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及的是一种药物组合物。具体地说是一种用于治疗心律失常的药物组合物。
技术介绍
心房颤动(Atrial fibrillation，AF)是临床最常见心律失常之一。不但发病率高、持续时间长，还可引起严重并发症，如心力衰竭和动脉栓塞等。据统计，AF使心脏性死亡率增加两倍，如无适当抗凝，脑卒中发生率增加5倍，严重威胁人民健康。AF使心房肌发生电重构(Electrical remodeling，ER)、结构重构(Structuralremolding，SR)和功能重构(Functional remodeling，FR)，有助于AF发作和维持，形成恶性循环。筛选能够防治心房ER、SR和FR的有效药物，是目前国内外研究热点之一。AF心房肌ER主要表现为心房有效不应期(Atrial effective refractoryperiod，AERP)缩短、AERP频率适应性丧失、不应期离散度增加和传导速度减慢。1995年，Wiffels等首先提出“AF导致AF”理论。他们在快速心房起搏诱发AF的山羊模型上发现，随诱发AF时间延长，AERP进行性缩短，不应期离散度增大，AF诱发率和持续时间增加。Kurita等观察到，犬心房快速起搏7d，房内传导速度明显减慢。心房快速起搏6周，犬心房肌传导速度降低达25％。心房肌传导速度减慢可能与心房肌细胞缝隙连接蛋白表达、分布异常和病变心房肌纤维化有关。心房肌不应期缩短和传导减慢使得折返激动波长缩小，能够形成更多折返环，AF更易发作和持续。心房ER通常是可逆的，多数情况下在转复窦性心律3天内，电生理特性恢复正常，但AF转复后心房舒缩功能降低(FR)的恢复远远迟于FR的恢复。新近研究提示，除ER外，AF时心房肌结构发生明显改变，即出现SR。SR主要表现为心房肌细胞肥大、肌原纤维溶解、糖原聚集以及线粒体异常。这种结构改变是AF转复后舒缩功能恢复缓慢的主要原因，也是AF发生和维持的重要机制之一。研究证实，钙超载与AF时ER、SR和FR关系密切。细胞内钙离子浓度增加使钙离子流减弱、失活加速，还通过激活瞬间外向钾电流(Ito)、延迟整流钾电流(Ik)和氯离子流，导致动作电位时间和AERP缩短、不应期频率适应性减退。Ausma等指出，AF引起的SR和FR与钙超载激活的蛋白水解有关。Brundel等研究发现，AF时心房肌细胞细胞核、细胞浆和闰盘钙水平增加，激活钙激活蛋白酶(calpains)，使心肌细胞蛋白水平下调是导致心房舒缩功能降低主要机制之一。Ag II能够通过激活L型钙通道和蛋白激酶C途径，增加细胞外钙摄取和肌浆网钙释放，加重AF时心房肌细胞钙超载。由于心房肌Ag II受体密度明显高于心室肌，Ag II增加心房肌钙浓度的能力远远超过增加心室肌钙浓度的能力。Shao等研究发现，AT1受体阻断剂-氯沙坦虽然不改变基础状态大鼠心肌细胞内钙离子浓度，但能够阻断Ag II引起的钙离子浓度增高。肽类Ag II受体拮抗剂还能够抑制缓慢激活的延迟整流钾电流(Iks)、快速激活的延迟整流钾电流(Ikr)和ATP敏感钾电流(TKATP)，使动作电位时间和AERP延长。Ag II刺激AT1受体能够引起心肌细胞肥大、心肌成纤维细胞增生，使I型和III型胶原合成、分泌增加，降低心房收缩功能。有研究证实AF患者心房肌细胞存在异常细胞凋亡显现，说明细胞凋亡参与慢性AF患者心房肌SR，使得心房肌细胞逐渐丢失，导致心肌间质纤维化。Cigola等发现，Ag II能够使体外培养的新生儿心室肌细胞凋亡细胞百分率增加2.5倍，能够被Ag II受体拮抗剂-洛沙坦所完全抑制。Kumagai等初步研究显示，坎地沙坦可能通过阻止心房快速起搏犬SR降低AF诱发率和持续时间。研究显示，持续性AF患者血管紧张素转换酶表达增加3倍，提示AF与肾素-血管紧张素系统激活密切相关。Pedersen等发现群哚普利能够降低心肌梗死伴左室功能障碍患者AF发病率达55％。赖诺普利和依贝沙坦能够明显减少AF病人电复律后AF复发率。因此抑制内源性Ag II可能通过抑制AF的病理生理底物，阻止AF导致的ER、SR和心房舒缩功能降低，对防治AF有益。缬沙坦，其化学名为(S)-N-戊酰基-N-{[2’-(1H-5-四唑基)-4-二苯基]甲基}-缬氨酸；其分子式C24H29N5O3；分子量435.5。缬沙坦是一种降低升高的血压的药物。西拉普利，化学名称为9(S)[[1(S)-(乙氧羧基)-3苯丙基]氨基]-八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1，2-α][1，2]二氮卓-1(S)羧酸-水合物；分子式C22H31N3O5·H2O；分子量435.50。为血管紧张素转换酶抑制剂，口服吸收转化为药理活性的西拉普利，它使血管紧张素I不能转化为血管紧张素II，并使血浆肾素活性增高、醛固酮分泌减少，从而使血管舒张、血管阻力降低而产生降压作用。
技术实现思路
本技术的目的在于提供一种对心房颤动具有良好的治疗作用的治疗心律失常的药物合剂。本专利技术的目的是这样实现的它是重量份数比为西拉普利5-20份与缬沙坦40-240份的组合物。本专利技术的最佳重量份数比为西拉普利∶缬沙坦＝1∶8。本专利技术的技术效果通过下述实验得以验证27只犬随机分为假手术组(n＝6)、对照组(n＝7)、西拉普利和缬沙坦组(n＝14)。在左、右心房各缝植4对电极，电极尾端经皮下由犬背部穿出。心外膜螺旋型电极缝植在右心耳，连接实验用AOO型高频起搏器(400次/min)。对照组、西拉普利组和缬沙坦组犬心房快速起搏6周，建立AF犬模型。西拉普利组和缬沙坦组犬分别于起搏前一周开始每天服用本专利技术的产品，直至起搏结束。分别于起博前、起博6周后，检测犬AERP、AERP频率适应性、AERPd、房内传导速度、房内和房间传导时间及AF诱发情况；测量左心房最大容积(LAVmax)、左心房最小容积(LAVmin)和左心房射血分数(LAEF)；测定左心耳最大容积(LAAVmax)、左心耳最小容积(LAAVmin)和左心耳射血分数(LAAEF)；记录左心耳最大正向血流速度(V-LAA+)和负向血流速度(V-LAA-)。免疫组化法测定各组犬心房肌ERK1、ERK2、Calpain I、Caspase-3和Bcl-2表达情况；Masson染色检测各组犬心房肌胶原容积分数(CVF)改变；RT-PCR和Western印迹法检测各组犬心房肌Calpain I、CalpainIImRNA和蛋白表达情况；TUNEL法检测心房肌细胞凋亡情况；光镜、电镜下观察各组犬心房肌病理组织学和超微结构改变。各组犬起搏前、后采静脉血，测定二磷酸腺苷、肾上腺素、胶原、花生四烯酸诱导的犬血小板最大聚集率以及血浆血管性血友病因子(vWF)和内皮素1(ET-1)含量改变。与假手术组相比，对照组犬心房肌ERK1、ERK2表达和CVF值明显增加；心房肌Calpain I mRNA和蛋白表达显著上调；促凋亡的Caspase-3表达增加，抗凋亡的Bcl-2表达下调，细胞凋亡阳性率明显增大；心房肌病理组织学和超微结构改变明显。本专利技术的产品能够显著降低AF犬心房肌ERK1、ERK2表达和CVF值，抑制Calpain I mRNA和蛋白表达上调，使Caspase-3表达减少，阻止Bcl-2表达降低，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗心律失常的药物合剂，其特征是：它是重量份数比为西拉普利５－２０份与缬沙坦４０－２４０份的组合物。

【技术特征摘要】
1.一种治疗心律失常的药物合剂，其特征是它是重量份数比为西拉普利5-20份与缬沙坦40-240份的组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：李为民，李悦，张瑞宏，
申请(专利权)人：李为民，李悦，张瑞宏，
类型：发明
国别省市：93[中国|哈尔滨]