一种含双氯乙胺类药物的抗癌缓释注射剂制造技术

一种含双氯乙胺类药物的抗癌缓释注射剂，属于缓释抗癌药物技术领域。组分为抗癌药物、缓释辅料、助悬剂和／或溶媒。抗癌药物为瘤可宁、环磷酰胺、４Ｈ－过氧环磷酰胺、异环磷酰胺和美法仑等双氯乙胺类药物；缓释辅料为聚乳酸、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生之一或其组合；助悬剂为羧甲基纤维素钠、甘露醇等；溶媒选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇、磷酸盐或碳酸盐缓冲液。该抗癌缓释注射剂经皮下、腔内、瘤内、瘤周、淋巴结内或骨髓内注射给药不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高和维持肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含双氯乙胺类药物的抗癌缓释注射剂，属于药物

技术介绍
作为常用的化疗药物，双氯乙胺类药物已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，且已取得较为明显的作用效果。然而，进一步研究发现，多种恶性肿瘤，特别是实体肿瘤的治疗尚存在较多问题。实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度(参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》1998年69期76-82页(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物植入可能在某种程度上解决药物浓度的问题，然而药物植入手术操作较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及康复要求常常影响放疗及化疗等常规治疗的实施和进程。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种含双氯乙胺类药物的抗癌缓释注射剂。本专利技术抗癌缓释注射剂，包括缓释微粒、助悬剂和/或溶媒，缓释微粒由双氯乙胺类抗癌药物和缓释辅料组成。上述双氯乙胺类药物(bischloroethylamines)选自瘤可宁(苯丁酸氮芥，chlorambucil)、环磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)、4H-过氧环磷酰胺(4H-CTX)、异环磷酰胺(Ifosfamide，匹服平)、三芥环磷酰胺、磺磷酰胺(Sufosfamide)、地磷酰胺(Defosfamide)、马磷酰胺[Mafosfamide]、培磷酰胺(Perfosfamide)、曲磷胺[Trofosfamide]、卡唑硫酰胺、美法仑(Melphalan)、美他法仑(Metamelfalan)、甲氧芳芥(Methoxymerphalan)、氮甲(Formylmerphalan)、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素(cantharidine)、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素(Norcantharidin)、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡(Mannosulfan)、曲奥舒凡(Treosulfan)、利曲舒凡(Ritrosulfan)、英丙舒凡(Improsulfan)、麦磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亚胺、乙双吗啉、乙羟脲、乙亚胺、依托格鲁(乙环氧啶，Ethoglucid，Etoglucid)、益毛磷铵、双丙氧亚胺醌、哌泊溴烷(双溴丙基哌嗪，Pipobroman)、哌泊舒凡(哌酰硫烷，Piposulfan)、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓苏芳、琥钠环己酯、罗非昔布、落羽松二酮、三羟甲胺三嗪、乌拉坦、盐酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌宁(triethylenemelamine)、环氧哌嗪(epoxypiperazine)、苯佐替派(Benzodepa)、嘌嘧替派(Pumitepa)、美妥替哌(Meturedepa)、阿扎替派(Aza-TEPA)、乌瑞替哌(Uredepa)。以上双氯乙胺类药物可单选或多选，以瘤可宁、环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、异环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法仑、美他法仑、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派、乌瑞替哌为优选。在缓释微粒中，双氯乙胺类药物所占的重量百分比为1％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的混合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA)，聚苯丙生)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之一或其组合；上述缓释辅料在缓释微粒中所占的重量百分比为40％-99％。上述缓释辅料中聚乳酸(PLA)分子量峰值可为，但不限于，5000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸(PGA)的分子量可为，但不限于，5000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于，5000～100,000，但以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；乙醇酸和羟基羧酸的共混重量比是10/90-90/10，[聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA)，聚苯丙生)中，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的重量比10/90-90/10，优选25/75-75/25。助悬剂选自羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐温20或吐温80之一或其组合。当同时含有助悬剂与溶媒时，助悬剂与溶媒组成特殊溶媒，也称注射体系，其中的助悬剂在溶媒中的含量为0.1mg/ml-20mg/ml，取决于所用助悬剂的种类，如羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠为溶媒的体积重量百分比可从0.1-5％，以0.5-3％为优选，1-2％为最优选。而吐温在溶媒中的含量是0.1mg/ml-1mg/ml，甘露醇或山梨醇在溶媒中的含量为10mg/ml-20mg/ml。上述缓释注射剂的缓释微粒(也称缓释体系)可用若干种方法制备，如，但不限于，(i)熔融法把药用辅料与药物直接粉碎混合，然后熔化、冷却制备缓释颗粒；(ii)溶解法把把药用辅料与药物溶解于有机溶剂中，然后去除溶剂而制备缓释微球；(iii)喷雾干燥法制备微球；(iv)冷冻(干燥)粉碎法制成微粉；(v)溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉；(vi)脂质体包药法及(vii)乳化法等制备缓释微球。所制微球的粒径范围可在5-400um之间，以10-300um之间为优选，以20-200um之间为最优选。缓释体系中抗癌有效成分与缓释辅料的重量比可从1∶99到6∶4。缓释微粒可呈各种形状，如，但不限于，微粒、颗粒、球形小丸、微球或微粉。为调节药物释放速度，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加任意一种或多种其它药用辅料作为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等，其含量因具体情况而定。缓释或药用辅料在罗明生和高天惠主编的《药用辅料大全》第123页，四川科学技术出版社1993年3月版及屠锡德等主编的《药剂学》人民卫生出版社85年5月版中已有详细描述，另外，中国专利(申请号96115937.5，91109723.6，97107本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗癌缓释注射剂，其特征在于包括缓释微粒、助悬剂和／或溶媒，缓释微粒由双氯乙胺类抗癌药物和缓释辅料组成。

【技术特征摘要】
1.一种抗癌缓释注射剂，其特征在于包括缓释微粒、助悬剂和/或溶媒，缓释微粒由双氯乙胺类抗癌药物和缓释辅料组成。2.如权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所述的双氯乙胺类药物选自瘤可宁、环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、异环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法仑、美他法仑、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派、乌瑞替哌中的一种或多种。3.如权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所述缓释辅料为下列之一或其组合a)分子量峰值为5000-15000、10000-20000、20000-30000或30000-50000的聚乳酸；b)分子量峰值为5000-15000、10000-20000、20000-30000或30000-50000的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物，其中，乙醇酸和羟基乙酸的重量比为50-95∶50-5；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)聚苯丙生，其中对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。4.如权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于，所述助悬剂选自羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐温20或吐温80之一或其组合。5.如权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于，所述溶媒选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇、磷酸盐和碳酸盐缓冲液中的一种或多种。6.如权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于，组分如下20mg双氯乙胺类药物、80mg缓释辅料和1mg助悬剂，其中，双氯乙胺类药物为瘤可宁、环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、异环磷酰胺或美法仑；缓释辅料为聚乳酸、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生中的一种或多种；助悬剂选自羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔庆忠，孙娟，俞建江，孔庆新，
申请(专利权)人：孔庆忠，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]