皮肤病学的软凝胶组合物制造技术

用于治疗多种皮肤病学疾病状态的可口服给药的软凝胶胶囊或软明胶胶囊及其填充组合物。这些组合物还特别地用于治疗儿童或年龄至少为５５岁的患者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术主题涉及用于治疗各种皮肤病学疾病状态的可口服给药的软凝胶胶囊(softgels)或软明胶胶囊(soft gelatin capsules)及其填充组合物。这些组合物特别用于治疗儿童、年龄至少为55岁的患者和女性。
技术介绍
在本领域内早已公知多种药理学活性剂的局部给药来治疗各种皮肤病学病症。皮肤的可达性及其为局部用药制剂的长期应用提供的机会使得在过去的数年中，局部药物输送系统的应用不断增加。通常，这些局部用药剂型可以为液体、半固体或固体形式。通常将药物以此方式应用于皮肤，以产生四种一般作用中的一种或多种在皮肤表面上的作用，在角质层中的作用，需要渗透进表皮和真皮的更深层的作用，或者足够量的药物穿过表皮和真皮输送至脉管系统以产生治疗性全身浓度而产生的全身作用。但是，当以局部用药剂型应用时，有时难以完成药物渗透进入有活力的表皮和真皮。此外，即使可以完成药物的渗透，该药物仅可能被输送至该组合物应用的局部区域，而非区域性的或是全身性的。因此，局部用药组合物通常在治疗众多表现某些区域性或全身性作用的皮肤病学病症方面不是最佳的。局部用药药物剂型可能具有其它的在应用中显示副作用的缺点，例如对敏感皮肤区域的刺激。这种刺激经常是由于为了保持局部用药剂型中活性剂的稳定性而加入的防腐剂产生的。有时在局部用药组合物中保持药物的稳定性是非常困难的，使得防腐剂在许多局部用药组合物中都是非常普遍和必要的成分。此外，有时必须保持局部用药组合物长时间地与皮肤接触，以将足够量的活性剂释放至皮肤，并针对皮肤病学病症产生期望的药理学作用。但是，难以配制在使用者的常规日常活动中不会损耗或擦除而保持长时间地与皮肤接触的局部用药组合物。此外，足够耐用以便长时间地保持在皮肤上的局部用药组合物通常具有缺点，即其可不易被皮肤吸收，其易于封闭皮肤的毛孔，其在性质上可能是多脂的，以及难以从皮肤上洗掉。为了克服这些与皮肤病学病症的某些局部治疗相关的问题，许多药物可以口服剂型的形式给药。最普通的口服剂型是片剂和胶囊。可从粉末形式或其它形式的固体成分的压制中制备片剂和胶囊。但是诸如通过压制形成的片剂或胶囊的口服剂型经常导致所述活性成分的大量降解。此外，由于活性剂是以粉状、晶体形式存在，所以给药时固体口服剂型可引起刺激。给药后，这种粉状、晶体形式的活性成分同样可能难以达到该活性剂的最佳的、控制溶出和吸收。由于此粉状晶体形式，因而经常难以获得该活性剂的一致的生物利用度。大多数片剂还需要使用稀释剂或填充剂，以使片剂制成实用的大小用于压制。类似地，片剂经常包含其它赋形剂，例如粘合剂、润滑剂、助流剂和崩解剂来制备片剂，以及辅助药物输送。但是，这些附加成分的存在可能对患者及活性成分的稳定性均具有不良作用，这依赖于所使用的试剂。另外，某些硬片剂和硬胶囊对于疏水性药物是不良的输送手段。疏水型药物通常不易溶于水、胃液或肠液中。当其以固体剂型复合时，疏水性药物的溶出速率缓慢、吸收可变化，以及生物利用度不完全。对于某些患者，特别是某些年轻及老年患者以及女性患者，硬片剂以及硬胶囊还难以吞咽。这是由于其坚硬的、紧密的性质造成其外表粗糙，可能易于卡在嘴里或喉咙里。因此，仍然需要可易于向年轻的、老年的和女性患者给药的、对治疗皮肤病学病症有效的其它剂型。在本领域内，公知软胶囊(soft gel capsules)，或者软凝胶胶囊是上述那些剂型的替代剂型，但是对于皮肤病学病症的治疗不是必要的。例如，美国专利第5,587,149号公开了用于诸如抗坏血酸(维生素C)的水溶性活性成分的软凝胶胶囊制剂，其中填充物质包含乳剂，该乳剂的第一相包括聚乙二醇(该水溶性活性成分溶于其中)，以及第二相包括硅酮液体。同样，美国专利第6,251,426号公开了包含高浓度的布洛芬溶液的软明胶胶囊。但是，此专利未公开软凝胶胶囊输送用于治疗皮肤病学病症的活性剂的能力。美国专利第5,200,191号公开了包含视黄醇的局部应用于皮肤的软凝胶胶囊组合物。所公开的软凝胶胶囊提供了用于分配产品的单一使用方法，其中该软凝胶胶囊在一端含有用于分配包含于其中的填充物质的拧松或其它可移除的部件。但是，由于打开的软凝胶胶囊中的活性剂是局部应用于皮肤，因此该剂型与先前讨论的局部用药剂型很相似。本领域内公知的用于治疗皮肤病学病症的一种口服软凝胶胶囊是Accutane(异维甲酸)，为得自于新泽西Hoffmann-La Roche的软凝胶胶囊，其包含活性成分异维甲酸(公知为类视黄醇)。因为类视黄醇作为一类必须避免接触氧气以防止氧化的化合物，所以该软凝胶胶囊剂型在制造过程中用于保护异维甲酸。但是，在将所述药物实际输送至患者方面，相对于诸如包含异维甲酸的局部用药组合物，该软凝胶胶囊组合物不具有任何优点。事实上，由于异维甲酸是以液体悬浮剂的形式包含于Accutane软凝胶胶囊中，因此在给药后其具有约90小时的半衰期，导致高可能性的不良副作用。因此，在本领域内仍然存在着对通过组合物的给药来治疗某些皮肤病学病症的方法的需求，该组合物可有效地将活性剂输送至体内，以治疗皮肤病学病症。这种方法通过有效地将用于治疗皮肤病学病症的药物口服给药，提供了对局部用药剂型和诸如片剂和胶囊的压制的口服剂型的替代。还存在着对通过口服组合物的给药来治疗年轻、老年及女性患者的皮肤病学病症的需求，而口服组合物容易及乐意被这些患者群所接受。本专利技术关注于这些需求。专利技术概述本专利技术主题主要涉及治疗哺乳动物的皮肤病学病症的方法。通过将提供治疗有效量的药理学活性剂的软胶囊给予所述哺乳动物来实现该方法。所述软胶囊优选地包含内部的、非水液相和外部的明胶和/或软纤维素层。该内部的、非水液相可包含药理学活性剂的溶液或混悬液，该药理学活性剂具有至少90％的纯度并且降解产物的浓度小于所述药理学活性剂起始浓度的约10％。所述纯度和活性剂的降解产物浓度优选地足以允许安全地治疗所述皮肤病学病症，并提供所述药理学活性剂的改进的生物利用度。在优选的实施方案中，所述药理学活性剂选自抗生素、抗感染剂、抗真菌剂、类固醇、抗组胺剂、抗寄生虫剂、免疫调节剂、反义剂、抗病毒剂、用于治疗皮下和皮上色素沉着病症的药物、抗牛皮癣剂、角质层分离剂、免疫抑制剂、DNA合成抑制剂、细胞毒素剂、抗甲状腺剂、单克隆抗体调节剂、TNF-α拮抗剂、免疫球蛋白、代谢调节剂、抗血管生成剂、激酶调节剂、激素、光动力剂、蛋白酶抑制剂、抗焦虑剂、细胞生长调控剂、酶、前列腺素、肽、镇痛剂、其盐、其衍生物及其混合物。在另一优选实施方案中，本专利技术主题涉及治疗哺乳动物的皮肤病学病症的方法，该方法包括将提供药理学活性剂的改进的生物利用度的软胶囊口服给予所述哺乳动物，该软胶囊包括内部的、非水的液相，该液相包含单一的、疏水的、对治疗所述皮肤病学病症有效的药理学活性剂的溶液或混悬液，该药理学活性剂具有至少90％的纯度并且降解产物的浓度小于所述疏水性药理学活性剂的起始浓度的约10％，其中所述纯度和降解产物的浓度足以允许安全地治疗所述皮肤病学病症；以及外部的明胶层，该明胶层包含明胶、软纤维素、或其混合物以及另外的组分，该另外的组分选自另外的胶凝剂、增塑剂、水、着色剂、抗氧化剂、调味剂及其混合物；其中所述疏水性药理学活性剂选自抗感染剂、类固醇、其盐、其衍生物和其混本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗哺乳动物的皮肤病学病症的方法，所述方法包括：将提供药理学活性剂的改进的生物利用度的软胶囊对所述哺乳动物进行口服给药，所述软胶囊包括：内部的、非水的液相，所述液相包含单一的、疏水的、对治疗所述皮肤病学病症有效的药理学活性剂 的溶液或混悬液，所述药理学活性剂至少为９０％的纯度并且降解产物的浓度小于所述疏水性药理学活性剂的起始浓度的约１０％，其中所述纯度和降解产物的浓度足以允许安全地治疗所述皮肤病学病症；以及外部的明胶层，所述明胶层包含明胶、软纤维素或其混 合物以及另外的组分，所述另外的组分选自另外的胶凝剂、增塑剂、水、着色剂、抗氧化剂、调味剂及其混合物；其中所述疏水性药理学活性剂选自抗感染剂、类固醇、其盐、其衍生物及其混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-1-20 60/537,2881.治疗哺乳动物的皮肤病学病症的方法，所述方法包括将提供药理学活性剂的改进的生物利用度的软胶囊对所述哺乳动物进行口服给药，所述软胶囊包括内部的、非水的液相，所述液相包含单一的、疏水的、对治疗所述皮肤病学病症有效的药理学活性剂的溶液或混悬液，所述药理学活性剂至少为90％的纯度并且降解产物的浓度小于所述疏水性药理学活性剂的起始浓度的约10％，其中所述纯度和降解产物的浓度足以允许安全地治疗所述皮肤病学病症；以及外部的明胶层，所述明胶层包含明胶、软纤维素或其混合物以及另外的组分，所述另外的组分选自另外的胶凝剂、增塑剂、水、着色剂、抗氧化剂、调味剂及其混合物；其中所述疏水性药理学活性剂选自抗感染剂、类固醇、其盐、其衍生物及其混合物。2.如权利要求1所述的方法，其中所述药理学活性剂至少为95％的纯度。3.如权利要求1所述的方法，其中所述的内部液相将降解产物的浓度维持在小于所述药理学活性剂的起始浓度的约7％。4.如权利要求3所述的方法，其中所述的内部液相将降解产物的浓度维持在小于所述药理学活性剂的起始浓度的约5％。5.如权利要求1所述的方法，其中与硬明胶胶囊相比，所述外层使得所述软胶囊更易吞咽。6.如权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物为人类。7.如权利要求6所述的方法，其中所述人类为5至20岁的儿童或55至90岁的或更年老的人。8.如权利要求7所述的方法，其中所述儿童为8至18岁。9.如权利要求6所述的方法，其中所述人类为女性。10.如权利要求1所述的方法，其中所述外层提供了所述药理学活性剂的控制释放。11.如权利要求1所述的方法，其中所述软胶囊改善了所述药理学活性剂的适口性。12.如权利要求11所述的方法，其中所述改善的适口性导致对所述药理学活性剂的所述给药的改进的患者依从性。13.如权利要求1所述的方法，其中向所述哺乳动物给药时，所述软胶囊减少了所述药理学活性剂的副作用的发生率。14.如权利要求1所述的方法，其中当与水性介质结合时，所述的内部液相具有约3至约9的pH。15.如权利要求1所述的方法，其中所述内部液相还包含一种或多种脂肪酸或其衍生物，所述脂肪酸或其衍生物选自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醚、脂肪酸醇及其混合物。16.如权利要求1所述的方法，其中所述内部液相还包含另外的成分，所述另外的成分选自花生油、氢化花生油、蓖麻油、氢化蓖麻油、玉米油、橄榄油、氢化植物油、硅油、大豆油、液体石蜡、鲸蜡醇、十六醇十八醇化合物、硬脂醇、硬脂酸、蜡、二氧化硅、聚乙二醇、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、泊洛沙姆、硅酮油及其混合物。17.如权利要求1所述的方法，其中所述皮肤病学病...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡尔F波普，
申请(专利权)人：施泰福大药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]