β－羟基短－中链脂肪酸聚合物制造技术

本发明专利技术提供了含有β－羟基短中链脂肪酸聚合物的组合物，其用于将β－羟基短中链脂肪酸或其低聚物递送至大肠。当口服给予该组合物时，该组合物将被递送至大肠，而不在胃或小肠中降解，经大肠菌丛降解并释放短中链脂肪酸或其低聚物。所释放的短中链脂肪酸或其低聚物具有有益的生理学活性并有效地治疗或预防大肠内的炎症或癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过口服给药方式或类似于口服给药的过程将β-羟基短-中链脂肪酸单体或其低聚物递送至大肠的方法。本专利技术进一步涉及药物组合物，其通过口服给药方式或类似于口服给药的过程用于将β-羟基短-中链脂肪酸单体或其低聚物递送至受试者大肠。此外，本专利技术涉及新型动物饲料。此外，本专利技术涉及药物组合物和功能食品，其适用于保持或改善生理功能、适用于治疗或预防炎性肠病(inflammatory bowel disease)以及适用于治疗或预防大肠癌。此外，本专利技术涉及包衣组合物，其适用于将活性成分递送至受试者大肠并在其中释放活性物。
技术介绍
目前已研究了短-中链脂肪酸的生物作用。揭示了短链脂肪酸显示下面的生理学作用，中链脂肪酸显示下面的第六种作用。1、促进肠上皮细胞生长。2、激活肠运动(bowel movement)和离子转运，即水和离子的吸收。3、增加大肠粘膜中的血流。4、增加大肠中的粘液分泌。5、调整内分泌腺分泌，包括促进胰岛素分泌和预防分解代谢激素分泌。6、促进胰腺外分泌功能或消化液的分泌。7、作用于大肠内菌丛，包括刺激乳酸发酵菌生长以及抑制大肠杆菌生长。8、促进细胞分化和凋亡。当短链脂肪酸经口服给药时，所给予的酸几乎全部从胃和小肠吸收，这些酸几乎不到达大肠。因此，在常规研究中，已应用如下方法将短链脂肪酸递送至大肠口服给予各种抗性淀粉(resistant starch)或水溶性食物纤维、以及灌肠法给予短链脂肪酸。口服给予的抗性淀粉或水溶性食物纤维穿过胃肠道而不被消化，到达大肠，并在大肠中其部分经大肠菌丛的发酵作用易于被消化成短链脂肪酸。近来，已揭示了短链脂肪酸的作用，包括抗炎作用、对抗肿瘤细胞的抗增殖作用、增强分化作用和诱导凋亡作用，并且已试图或计划应用短链脂肪酸治疗或预防各种疾病。例如，非专利参考文献1-3公开了短链脂肪酸对于炎性肠病、腹泻、结肠癌等的作用。据报道，由于其抗炎作用，短链脂肪酸适用于治疗炎性肠病，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、囊炎(pouchitis)、缺血性结肠炎、改道性结肠炎和放射性直肠炎。此外，据报道，短链脂肪酸因其对于肿瘤细胞的诱导凋亡作用而有效地治疗大肠癌(参见非专利参考文献4-7)。在这些炎性肠病中，溃疡性结肠炎和克罗恩病，其与病因未知的侵蚀或溃疡相关，难以治愈且包括重复的发作期和缓解期。已经尝试使用药物治疗在发作期抑制炎症并导致患者进入缓解期，从而延长了缓解期。在许多研究中，已报道了通过灌肠法或口服给予水溶性食物纤维的方式将短链脂肪酸给予大肠对于预防或治疗所述疾病是有效的(非专利参考文献8-11)。此外，已报道了通过口服给予水溶性食物纤维或通过短链脂肪酸灌肠法或肠输注所诱生的短链脂肪酸有效地治疗具有相似病情的其它炎性疾病如改道性结肠炎、囊炎、缺血性结肠炎、放射性直肠炎和由细菌如志贺菌(Shigella)感染引起的结肠炎(非专利参考文献12-15)。已报道使用短链脂肪酸治疗这些疾病，还缓解了与所述疾病相关的腹泻。该作用可能是由于短链脂肪酸改善水吸收的作用。关于对腹泻的作用，还报道了口服给予抗性淀粉或水溶性食物纤维以及肠输注短链脂肪酸对于急性腹泻包括霍乱和非霍乱腹泻、以及持续性腹泻包括非病原性腹泻和因轮状病毒(rotavirus)、霍乱菌、沙门氏菌或毒性病原性大肠杆菌感染的腹泻有效(非专利参考文献16-19)。另一方面，报道了由于短链脂肪酸促进大肠运动的作用，抗性淀粉和水溶性食物纤维对于改善肠运动和治疗便秘有效(非专利参考文献20-22)。已报道口服给予腹泻-主导、便秘-主导或混合型过敏性肠综合症(irritable bowel syndrome)患者水溶性食物纤维有效地缓解了其病情。还报道了非水溶性食物纤维，其难以通过肠发酵作用消化且仅提供小量的短链脂肪酸，对于IBS无效(非专利参考文献23和24)。已报道给予抗性淀粉降低血液中的中性脂质、磷脂、胆固醇等(非专利参考文献25和26)。非专利参考文献27提出如下机理抗性淀粉在大肠中被发酵和吸收，该刺激被传导至小肠且抑制脂肪酸从小肠向循环系统的释放。也已报道短链脂肪酸的一些其它作用如抑制肿瘤细胞生长、促进细胞分化和诱导凋亡，而且基于这些效果，许多人已试图将一些短链脂肪酸用于预防或治疗大肠癌如结肠癌和直肠癌。迄今，已报道了关于给予各种食物纤维降低大肠癌发作危险或预防其发作的研究。已报道了所产生的短链脂肪酸的量和癌症抑制作用之间的关系并提出短链脂肪酸对于抑制癌症的作用(非专利参考文献28和29)。短链脂肪酸灌肠法对于预防癌症发作的作用也已有报道(非专利参考文献30)。在由正常上皮细胞向腺瘤细胞发展的不同时期，短链脂肪酸具有不同的作用。即，其促进正常细胞生长并诱导腺瘤细胞凋亡。此外，对于肿瘤细胞，已报道抑制生长、诱导凋亡和促进组蛋白过度乙酰化。其机理已进行了阐明。已提出短链脂肪酸直接地或其在通过乙酰CoA合成路径中产生的某些代谢产物在抑制肿瘤细胞生长中起作用(非专利参考文献31)。此外，已提出短链脂肪酸的诱导凋亡活性与其在线粒体内的β-氧化相关(非专利参考文献32-34)。已知短链脂肪酸通过细胞线粒体β-氧化的方式转化为β-羟基脂肪酸。还已知溃疡性结肠炎患者在发病期表现出脂肪酸代谢受损且在患者粪便中的硫化氢(其抑制短链脂肪酸的β-氧化)含量升高。此外，同时给予β-氧化抑制剂可以抑制给予短链脂肪酸对于大鼠溃疡性结肠炎的作用(非专利参考文献10)。考虑到短链脂肪酸的凋亡和细胞分化诱导作用，已提出使用代谢成丁酸的5-氟尿嘧啶和短链脂肪酸的酯衍生物如甘油酯或糖酯治疗乳腺癌、前列腺癌或白血病。这些研究目的在于提高短链脂肪酸的血液浓度(非专利参考文献35)。如上所述，为了将短链脂肪酸施用于大肠，本领域采用口服给予各种抗性淀粉或水溶性食物纤维或灌肠法给予短链脂肪酸。但是，并不是所有给予的抗性碳水化合物均一定转化为短链脂肪酸。一些可转化为二氧化碳气体，一些可用于细菌体以及一些可转化为其它有机酸如乳酸和琥珀酸。从抗性碳水化合物得到短链脂肪酸的产量通常很低。此外，抗性碳水化合物的发酵速度在很大程度上受到摄取方式或其在食物中存在方式的影响。短链脂肪酸和其它有机酸的产率可在很大程度上变化，例如，如果发酵速度升高，那么其它有机酸的量可就升高。其它有机酸可产生不良影响。例如大量乳酸的形成或累积可导致腹泻。另一方面，短链脂肪酸通过肠输注的方式如灌肠法可直接施用于大肠。但是，该方法仅允许间歇给药。因为该酸无法到达大肠中的某些部分，难以通过该方法将酸递送至整个大肠。此外，还难以在大肠内长时间保持所注射的短链脂肪酸的有效浓度。迄今，尚未开发出以可控的方式将短链脂肪酸递送至大肠的实践方法。作为羟基脂肪酸聚合物，聚(β-羟基丁酸)首先由Lemoigne等发现，然后揭示了该聚合物的结构以及在微生物体内作为能量存储品和作为营养剂或能量源的功能。Wallen等从天然细菌中发现β-羟基丁酸和β-羟基戊酸共聚物后，本领域针对羟基脂肪酸聚合物进行了许多研究(非专利参考文献36)。由此发现微生物产生各种羟基脂肪酸聚合物。羟基脂肪酸聚合物具有热塑性并被提及用于制造生物可降解塑料。已有一些关于羟基脂肪酸用作除微生物外其它物种的能量存储品的报道。专利参考文献1公开了基于它们的构造使用粒本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于将β－羟基短中链脂肪酸或其低聚物递送至大肠的组合物，其含有β－羟基短中链脂肪酸聚合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：牛田一成，栗山昌树，
申请(专利权)人：有限会社爱泽世，
类型：发明
国别省市：JP[日本]