逆转唑类药物抗真菌活性多药耐药性的药用植物增效剂制造技术

本发明专利技术公开了汉防己甲素、苦参碱、川芎嗪或榄香烯在治疗哺乳动物真菌感染时用于逆转唑类药物抗真菌活性多药耐药性方面的用途、逆转唑类药物抗真菌活性多药耐药性的增效剂以及含有该增效剂的药物组合物。本发明专利技术将逆转唑类药物抗真菌活性多药耐药性的药用植物增效剂与唑类药物抗真菌药物同时使用，治疗哺乳动物真菌感染，不仅可以增加治疗的有效率，减少病死率，同时还可以减少唑类药物抗真菌药物的使用剂量，减轻其不良反应。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药用植物在逆转唑类药物抗真菌活性多药耐药性(MDR)方面的应用，本专利技术还进一步涉及逆转唑类药物抗真菌活性多药耐药性的药用植物增效剂以及包括该增效剂的抗真菌药物组合物。
技术介绍
近年来，随着广谱抗生素、皮质类固醇激素、免疫抑制剂、化疗药物的广泛使用，器官移植和导管技术的广泛开展，以及HIV感染人数的剧增，真菌的感染率和致死率也大幅增加。Alvarez-Lerma等对641个重症监护病房的1562病例调查发现，有15.9％的患者可分离出致病真菌，7.7％的患者并发真菌临床感染，其中白念珠菌占68.9％。Wisplinghoff等对美国49个医院内24179例血液感染的病例调查发现，有9.5％的病例由真菌感染引起。目前，唑类药物被认为是治疗多种浅部真菌病、皮下组织真菌病及深部真菌病的一线药物，该类药具有临床疗效显著、安全、服用方便、组织渗透性好等优点，在临床上预防和治疗各种真菌感染发挥着重要的作用。现有的唑类抗真菌药物包括氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑等。但随着唑类药物的长期、广泛使用，逐渐出现了对唑类药物耐药的菌株，且有明显增多趋势，因耐药菌株感染导致的治疗失败也与日俱增。Wroblewska等从临床分离的851株白念珠菌中发现，有37.2％的菌株对氟康唑耐药，47.6％的菌株对伊曲康唑耐药。Gomez-Lopez等从临床分离的338株曲霉中发现，有3.8％的菌株对伊曲康唑耐药。因此，有必要提供一种增效剂，来逆转真菌对唑类药物的耐药性，提高真菌对唑类药物的敏感性。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人在大量实验的基础上，意想不到地发现，药用植物如汉防己甲素、苦参碱、川芎嗪、榄香烯等，能在体外下调哺乳动物唑类药物抗真菌活性多药耐药(multidrug resistance，MDR)基因mRNA的表达，使药物外排泵P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的合成减少，抗真菌药物被泵出减少，细胞内药物积聚增加，从而逆转了P-gp介导的真菌细胞对唑类药物的耐药性。因而这类药用植物具有逆转唑类药物抗真菌活性多药耐药性(MDR)的功能，可以采用这类药用植物逆转唑类药物抗真菌活性多药耐药性来治疗哺乳动物真菌感染。因此，一方面，本专利技术提供了汉防己甲素、苦参碱、川芎嗪和/或榄香烯等在治疗哺乳动物真菌感染时、用于逆转唑类药物抗真菌活性多药耐药性方面的用途。上述的真菌感染既包括原发或继发的浅部真菌病，也包括深部真菌病。其中，原发或继发的浅部真菌病包括但不限于皮肤癣菌病如头癣、体癣、股癣、足癣、手癣；皮肤粘膜念珠菌病；皮肤其它真菌病如花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、毛结节菌病、须癣、黑癣、叠瓦癣、柱顶孢感染、甲真菌病等。深部真菌病包括但不限于隐球菌病、孢子丝菌病、念珠菌病、着色芽生菌病、暗色丝孢霉病、透明丝孢霉病、曲霉病、毛霉病、芽生菌病、马尔尼菲青霉病、拟青霉病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、罗伯真菌病、鼻孢子菌病、虫霉病或无绿藻病。除了上述列举的真菌感染之外，也包括新发现的病原体为真菌的其它哺乳动物真菌感染。另一方面，本专利技术还提供了一种逆转唑类药物抗真菌活性多药耐药性的增效剂，该增效剂中包括一种或一种以上的、选自于汉防己甲素、苦参碱、川芎嗪和榄香烯中的物质。此处，汉防己甲素、苦参碱、川芎嗪和榄香烯等既可以是这些物质的单体(如化学提纯物)，也可以是这些物质的单体的来源植物。进一步地，本专利技术的增效剂还可以包括一种或一种以上的药理上可以接受的赋形剂。这种赋形剂无特别限制，而且增效剂的剂型也没有特别限制，可以为起局部治疗效果的外用剂型，如软膏、溶液、凝胶剂、涂膜剂、气雾剂、洗剂等，也可以为起全身治疗效果的剂型，如含化剂、片剂、胶囊、丸剂、糖浆、悬浮剂、咀嚼口胶、糯米纸囊剂、注射剂或其它有利于药物吸收利用的剂型。本专利技术的增效剂可以与抗真菌的药物配合使用。再一方面，本专利技术进一步提供了一种抗真菌的药物组合物，该药物组合物包括(a)一种或一种以上的选自于汉防己甲素、苦参碱、川芎嗪和榄香烯中的物质；以及(b)一种或一种以上的唑类抗真菌药物。在上述的药物组合物中，唑类抗真菌药物与本专利技术的增效剂混合在一起，作为一体的药物销售、使用，从而方便了某些场合的患者。制备唑类抗真菌药物可以为氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、三氮唑类或咪唑类化合物或其它唑类抗真菌药物，只要其药物外排泵P糖蛋白(P-gp)的合成受汉防己甲素、苦参碱、川芎嗪、榄香烯等影响而减少即可。类似地，上述的药物组合物可以进一步包括一种或一种以上的药理上可以接受的赋形剂。其所用的赋形剂也无特别限制，所采取的剂型也没有特别限制，同样可以既为起局部治疗效果的外用剂型，如软膏、溶液、凝胶剂、涂膜剂、气雾剂、洗剂等，或者为起全身治疗效果的剂型，如含化剂、片剂、胶囊、丸剂、糖浆、悬浮剂、咀嚼口胶、糯米纸囊剂、注射剂或其它有利于药物吸收利用的剂型。本专利技术将逆转唑类药物抗真菌活性多药耐药性的药用植物增效剂与唑类药物抗真菌药物同时使用，治疗哺乳动物真菌感染，不仅可以增加治疗的有效率，减少病死率，同时还可以减少唑类药物抗真菌药物的使用剂量，减轻其不良反应。以下，结合药理实验、动物实验、临床实验以及本专利技术增效剂和药物组合物的具体实施方式，来进一步详细地描述本专利技术，但这些描述只是用于解释本专利技术，而不是将本专利技术限制为这些方式。具体实施例方式本专利技术的专利技术人对具有逆转唑类药物抗真菌活性多药耐药性的药用植物增效剂及其临床应用进行了长期研究，发现它们在实验室及临床上均具有良好的逆转唑类药物抗真菌活性作用。药理实验本专利技术的专利技术人发现，逆转唑类药物抗真菌活性多药耐药性的药用植物增效剂汉防己甲素＞2μg/mL时，对白念珠菌菌丝相有抑制作用，且呈浓度依赖性，见表1。汉防己甲素≥4.5μg/mL时，受试菌的存活率≤8.6％；汉防己甲素≤2μg/mL时，菌的存活率＞95％，视觉法观察其浊度与正常生长对照孔无差异。氟康唑单独及与汉防己甲素联合使用时对各受试菌菌丝相的MIC见表2。16株白念珠菌菌丝相，氟康唑单独及联合汉防己甲素(2μg/mL)时，其MIC范围分别为0.250～64μg/mL或0.125～8μg/mL，经配对t检验，t＝2.088，P＝0.054，差异无统计学意义。但与汉防己甲素联合使用后，氟康唑的MIC终点清晰，“拖尾现象”消失，显微镜下计数白念珠菌菌丝相抑制率大于95％。下面的表1为汉防己甲素单独使用时16株白念珠菌(CA-1，CA-2，......，CA-17)菌丝相的活细胞数及存活率，表2为氟康唑及其联合汉防己甲素对白念珠菌菌丝相的MIC(μg/mL)。表1 表2 MIC1为本实验测定氟康唑对16株白念珠菌菌丝相的MIC；MIC2为本实验中氟康唑联合汉防己甲素(2μg/mL)时对受试菌的MIC。本专利技术的专利技术人还发现，以流式细胞仪检测时(表3-5)，按照于FITC道获得的10000个细胞产单参数直方图分析，未加入及加入汉防己甲素者，蓄积实验后白念珠菌酵母相Rh123阳性细胞率分别为26.47％及70.98％(已去除本底阳性率，χ2＝62921，P＝0.000)，因此加入汉防己甲素后，白念珠菌酵母相细胞内Rh123积蓄显著增多。而未加入及加入汉防己甲素时，外本文档来自技高网...

【技术保护点】
汉防己甲素、苦参碱、川芎嗪或榄香烯在治疗哺乳动物真菌感染时用于逆转唑类药物抗真菌活性多药耐药性方面的用途。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张宏，张革化，
申请(专利权)人：张宏，张革化，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]