提供了一种治疗方法，包括用一定量的２（Ｒ，Ｓ）－Ｄ－核－（１’，２’，３’，４’－四羟丁基）噻唑烷－４（Ｒ）－羧酸（ＲｉｂＣｙｓ）或其可药用盐治疗缺氧的哺乳动物，以有效维持、恢复或提高所述组织中的的ＡＴＰ水平和谷胱甘肽（ＧＳＨ）水平。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
哺乳动物细胞对抗产生有害自由基的外源性和内源性应激源的保护机理中应用了抗氧剂辅酶谷胱甘肽(GSH)。GSH在维持细胞和细胞器膜的结构完整性上，以及在微管和大分子的合成上很重要。参见C.D.Klassen etal.Fundamental and Applied Toxicology，5，806(1985)。已发现在大鼠肾上皮细胞和胃细胞中刺激GSH合成可分别保护细胞免受环磷酰胺和5-羟色胺的毒性作用。反之，发现抑制谷胱甘肽合成和谷胱甘肽缺失具有以下影响(a)减弱细胞活力，(b)增强了细胞对效应或辐射的敏感性，(c)增强了肿瘤细胞对过氧化物细胞溶解作用的敏感性，(d)减少了前列腺素E和白三烯C的合成，以及(e)选择性破坏小鼠的锥虫。如图1所示，谷胱甘肽(GSH)的生物合成包括利用了ATP的两个连续反应，所述反应利用了三种前体氨基酸L-谷氨酸、L-半胱氨酸和甘氨酸，由酶γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶和谷胱甘肽合成酶(GSH-合成酶)所催化。除了L-半胱氨酸，所有底物水平的反应物在体内均接近酶饱和浓度，L-半胱氨酸的细胞浓度非常低。因此，需要L-半胱氨酸的第一个反应，即γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酸的合成，为谷胱甘肽生物合成的限速步骤。因此，细胞内L-半胱氨酸的可获得性是GSH的总的生物合成的关键因素。在经核苷酸补救途径的ATP的合成中，可能存在于组织中的核苷酸前体被转化为AMP，并进一步被磷酸化为ATP。腺苷被直接磷酸化为AMP，而黄嘌呤和肌苷首先被5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)核糖基化，然后转化为AMP。正常饮食中的核糖仅以极低量存在，它在体内通过戊糖磷酸途径合成。在从头合成途径中，核糖被磷酸化为PRPP，并与腺嘌呤缩合，以形成中间体单磷酸腺苷(AMP)。AMP再经高能键进一步被磷酸化以形成二磷酸腺苷(ADP)和ATP。在能量消耗过程中，ATP损失一个高能键形成ADP，ADP可被水解为AMP。AMP和其代谢物腺嘌呤、肌苷和次黄嘌呤可自由扩散出肌细胞，而不能为经补救途径的ATP再合成所用。PRPP的可获得性似乎可控制补救途径和从头途径的活性，以及控制腺嘌呤向ATP的直接转化。由葡萄糖经戊糖磷酸途径而得的PRPP的产量似乎受到酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH)的限制。葡萄糖通过例如G6PDH的酶转化为核糖-5-磷酸，并进一步磷酸化为PRPP，由此促进了从头途径和补救途径，并增加了腺嘌呤的利用。许多病症可产生缺氧。这类病症包括流向组织的血流由于冠状动脉疾病或周围血管疾病而减少时的急性或慢性缺血，所述疾病中动脉被动脉粥样硬化斑块部分地阻塞。在美国专利4,719,201中，公开了当缺血时心肌中的ATP被水解为AMP时，AMP被进一步代谢为腺苷、肌苷和次黄嘌呤，再灌注后它们从细胞中损失。不存在AMP时，再次磷酸化为ADP和ATP的过程就不能发生。由于前体从细胞中流失，从而无法利用核苷酸补救途径来补充ATP水平。已公开了当将核糖经静脉内灌注给予至从缺血中恢复的心脏时，可提高ATP水平的回复。暂时性缺氧经常出现于经受着麻醉作用和/或手术操作的个体中，在所述个体中流向组织的血流被暂时阻断。在间歇性跛行中可以模拟周围血管疾病的症状，间歇性跛行中是由暂时性动脉痉挛导致类似症状。最后，进行激烈体育锻炼或者处于较高海拔的人可能会缺氧。美国专利6,218,366公开了可通过在发生缺氧前给予核糖来增加对缺氧的耐受。缺氧或缺血也可消耗GSH。例如，紧张的有氧运动也可消耗骨骼肌中的抗氧剂，有时也消耗其他器官中的抗氧剂。运动促使组织产生更多能量，从而增加了机体的氧化负荷。产生更多的ATP需要利用更多的氧，这样又转而导致生成了更多的氧自由基。人类和动物中的研究表明，运动消耗GSH，惯常的运动者补充GSH前体可有效维持行为水平。参见L.L.Ji，Free Rad.Biol.Med.，18，1079(1995)。如由于烧伤、缺血和再灌注、外科手术、感染性休克或创伤造成的组织损伤也会消耗组织GSH。参见例如，K.Yagi，Lipid Peroxides in Biologyand Medicine，Academic Press，N.Y.(1982)，223-242；A.Blaustein etal.，Circulation，80，1449(1989)；H.B.Demopoulos，Pathology ofOxygen，A.P.Autor，ed.，Academic Press，N.Y.(1982)，127-128；J.Vinaet al.，Brit.J.Nutr.，68，421(1992)；C.D.Spies et al.，Crit.CareMed.，22，1738(1994)；B.M.Lomaestro et al.，Annals.Pharmacother.，29，1263(1995)和P.M.Kidd，Alt.Med.Res.，2，155(1992)。已经有假说认为L-半胱氨酸向哺乳动物细胞的送递可通过向细胞供应该GSH生物化学前体而提高GSH的水平。然而，当将半胱氨酸给予哺乳动物时，它本身是具有神经毒性的，并且很快被降解。在先前的研究中，已表明N-乙酰-L-半胱氨酸、L-2-氧代噻唑烷-4-羧化物以及2(R，S)-正丙基-、2(R，S)-正戊基-和2(R，S)-甲基-噻唑烷-4R-羧化物可使小鼠抵御肝毒性剂量的对乙酰氨基酚。参见H.T.Nagasawa et al.，J.Med.Chem.，27，591(1984)和A.Meister等人的美国专利4,335,210。L-2-氧代噻唑烷-4-羧化物通过酶5-氧-L-脯氨酰氨基酸二肽酶转化为L-半胱氨酸。如图2所示，式1的化合物例如其中R为CH3，作为L-半胱氨酸(2)的前药起作用，通过非酶作用开环和水解释放该巯基氨基酸。但是解离而得到L-半胱氨酸必须要释放等摩尔量的醛(3)RCHO。R为芳香残基或烷基残基的前药存在潜在毒性作用。美国专利4,868,114公开了一种方法，包括通过使哺乳动物细胞与有效量的式(1)化合物接触来刺激谷胱甘肽在细胞中的生物合成 式(1)中R为(CHOH)nCH2OH并且其中n为1-5。其中n为3的化合物是2(R，S)-D-核-(1’，2’，3’，4’-四羟丁基)噻唑烷-4(R)-羧酸(核糖-半胱氨酸，RibCys)。体内给予RibCys后，RibCys通过非酶水解释放半胱氨酸。RibCys已被证实有效地抵御对乙酰氨基酚诱导的肝毒性和肾毒性。A.M.Lucus，Toxicol.Pathol.，28，697(2000)。RibCys还可保护大肠和小肠组织免受辐射损伤。参见M.P.Caroll et al.，Dis.Colon Rectum，38，716(1995)。认为这些保护性作用归因于对GSH的生物合成的促进作用，该促进作用使得细胞内GSH升高。然而，还需要一些方法使得患有缺氧性病症的哺乳动物组织的细胞内GSH存储得到恢复或维持，在所述缺氧性病症中，驱动GSH及其前体的生物合成所必需的ATP存储减少。
技术实现思路
本专利技术提供一种治疗受到缺氧性病症(缺氧)威胁或患有缺氧性病症(缺氧)的哺乳动物的方法，包括给予有效量的式(Ia)(RibCys)化合物或本文档来自技高网...
【技术保护点】
ＲｉｂＣｙｓ或其可药用盐用于制备一种药物的用途，所述药物可有效维持、恢复或增加ＡＴＰ水平和谷胱甘肽水平，以治疗受到缺氧性病症威胁或患有缺氧性病症的哺乳动物的缺氧。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：HT纳盖萨瓦，
申请(专利权)人：生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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